+38 (063) 595 80 08 - Viber, Telegram, WatsApp

ТАФИНЛАР (дабрафениб) / TAFINLAR (dabrafenib)75 мг №120

Главная » Каталог лекарств
ТАФИНЛАР (дабрафениб) / TAFINLAR (dabrafenib)75 мг №120
  • Код товара: s258371
  • Действующее вещество: дабрафениб
  • Наличие: нет в наличии


Склад

діюча речовина: добрафеніб;

1 капсула містить 50 мг або 75 мг добрафенібу (у формі добрафенібу мезилату);

допоміжні речовини:  целюлоза мікрокристалічна, магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний безводний; оболонка твердої капсули: оксид заліза червоний (Е 172), титану діоксид (Е 171), гіпромелоза (E 464), чорнило S-1-17822 або S-1-17823 (шовак, заліза оксид чорний (Е 172) Е 1520), амонію гідроксид (Е 527), спирт бутиловий, спирт ізопропіловий).

Лікарська форма

Капсулі тверді.

Основні фізико-хімічні властивості: капсула 50 мг – непрозора капсула, що складається з темно-червоного корпусу та темно-червоної кришечки; на кришечці капсули нанесено код GS TEW; на корпусі капсули нанесено дозування 50 mg; капсула 75 мг – непрозора капсула, що складається з темно-рожевого корпусу та темно-рожевої кришечки; на кришечці капсули нанесено код GS LHF, на корпусі капсули завдано дозування 75 mg.

Фармакотерапевтична група

Антинеопластичні засоби. Інгібітори протеїнкінази.

Код ATX L01X E23.

Фармакологічні властивості

Фармакодинамика.

Дабрафеніб є сильнодіючим селективним АТФ-конкурентним інгібітором кіназ батьківщини RAF зі значеннями ІС50 (інгібуюча концентрація) 0,65, 0,5 та 1,84 нМ для ферментів BRAF V600E, BRAF V600K та BRAF V600 Онкогенні мутації у гені BRAF призводять до конститутивної активації метаболічного шляху RAS/RAF/MEK/ERK та стимуляції зростання опухлинних клітин. Мутації у гені BRAF були виявлені з високою частотою у певних видах опухолей, включаючи приблизно 50 % меланом. Найчастішою мутацією гена BRAF є мутація V600E, наступною за частотою – мутація V600K, які разом становлять приблизно 90 % усіх BRAF-мутацій при меланомі. Ряд інших мутацій, включаючи V600D, V600G та V600R, спостерігаються рідко.

Дабрафеніб також пригнічує ферменти BRAF і CRAF дикого типу зі значеннями ІС50 3,2 та 5,0 нМ відповідно. Дабрафеніб пригнічує ріст клітин меланоми з мутацією в гені BRAF V600 in vitro та in vivo.

Дабрафеніб продемонстрував супресію сигнального шляху фармакодинамічного біомаркера (фосфорильованої ERK), а також пригнічення зростання BRAF V600-мутованих клітинних ліній меланоми in vitro та в експериментальних моделях на тваринах.

У суб'єктів з меланомою, що експресує V600-мутантний BRAF, застосування добрафенібу призводило до пригнічення фосфорильованої ERK у опухолі порівняно з початковим рівнем.

Визначення мутації BRAF.  Перед початком прийому добрафенібу необхідно підтвердити наявність мутації BRAF V600 у клітинах опухоли, використовуючи валідований метод дослідження. У ході клінічних досліджень ІІ та ІІІ фази скринінг щодо відповідності вимогам включення до дослідження вимагав проведення основного випробування на наявність мутації BRAF V600 з використанням аналізу мутації BRAF, що здійснювався на наявних останніх зразках опухоли. Первинна чи метастатична опухоль досліджувалася лише для дослідницького використання (IUO). IUO є методом алеле-специфічної полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР), що проводиться на ДНК, екстрагованої з фіксованих у формаліні та залитих парафіном (FFPE) зразків опухлинної тканини. Аналіз був спеціально розроблений для диференціації між мутаціями V600E та V600K. Тільки суб'єкти з опухолами, позитивними до мутацій V600E або V600K BRAF, відповідали критеріям включення до дослідження.

У подальшому всі зразки опухолей повторно досліджували за допомогою валідованого аналізу THxID BRAF виробництва bioMerieux (bMx), що має маркування СЕ. вияву мутацій V600E і V600K з високою чутливістю (до 5 % мутацій в аллелях V600E і V600K дикого типу з використанням ДНК з FFPE-тканини). з меншою чутливістю. зразків з доклінічних та клінічних досліджень (n=876), які були позитивні до мутації при визначенні методом THxID BRAF і пізніше секвеновані з використанням еталонного методу, специфічність аналізу становила 94 %.

Фармакокінетика.

Абсорбція . Дабрафеніб абсорбується при пероральному застосуванні, максимальна концентрація у плазмі крові (С max ) досягається через 2 години після прийому дози. Середня абсолютна біодоступність перорального добрафенібу становить 95 % (90 % ДІ: 81, 110 %). Максимальна концентрація та експозиція добрафенібу (Cmax та  AUC) збільшується пропорційно до дози між 12 та 300 мг після одноразового введення. Після дозування двічі на день збільшення цих параметрів не є абсолютно пропорційним. Зниження експозиції спостерігалося після повторних дозувань, ймовірно, через індукцію власного метаболізму. Середнє співвідношення кумуляції AUC день 18/добу 1 становило 0,73. Після прийому 150 мг двічі на день геометричні середні C max , AUC (0-  t )  і концентрація препарату до прийому чергової дози (C t ) становили 1478 нг/мл, 4341 нг*год/мл і 26 нг/мл відповідно.

Прийом добрафенібу з їжею знижував біодоступність (C max  і AUC знижувалися на 51 % та 31 % відповідно) та затримував абсорбцію капсул добрафенібу порівняно з прийомом наще.

Розподіл . Дабрафеніб зв'язується з білками плазми крові на 99,7 %.

Метаболізм . Метаболізм добрафенібу головним чином опосредкований CYP2C8 та CYP3A4 з утворенням гідроксидабрафенібу, який далі окислюється за допомогою CYP3A4 з утворенням карбоксидабрафенібу. Карбоксидабрафеніб може бути декарбоксильований за допомогою неферментативного процесу з утворенням десметил-дабрафенібу. Карбоксидабрафеніб виділяється з жовчю та січею. Десметилдабрафеніб також може утворюватися у кишечнику і повторно всмоктуватися. Десметилдабрафеніб метаболізується за допомогою CYP3A4 до окисних метаболітів. Кінцевий період напіввиведення гідроксидабрафенібу відповідає періоду початкової сполуки і становить 10 годин, тоді як у карбокси- та десметилметаболітів спостерігається більш тривалий період напіввиведення (21-22 години). Середнє співвідношення AUC метаболіту до початкової сполуки після введення повторних доз становило 0,9, 11 і 0,7 для гідрокси-, карбокси- та десметилдабрафенібу відповідно. Виходячи з експозиції, відносної активності та фармакокінетичних особливостей, як гідрокси-, так і десметилдабрафеніб, імовірно, роблять внесок у клінічну активність добрафенібу; тоді як активність карбоксидабрафенібу навряд чи є значною.

Виведення . Кінцевий період напіввиведення після внутрішньовенної мікродози становить 2,6 години. Кінцевий період напіввиведення добрафенібу становить 8 годин у зв'язку з пролонгованою кінцевою фазою після перорального застосування. Внутрішньовенний плазмовий кліренс становить 12 л/год. Виведення з фекаліями є основним шляхом елімінації після перорального застосування, що становить 71 % радіоактивної дози, тоді як виведення з сечею становить 23 %.

Особливі групи пацієнтів.

Порушення функції печінки . Фармакокінетика добрафенібу досліджена у 65 пацієнтів зі слабким порушенням функції печінки (класифікація Національного інституту раку США [NCI]), включених до клінічних досліджень з використанням популяційного аналізу. Загальний кліренс добрафенібу суттєво не відрізнявся у цих суб'єктів та суб'єктів з нормальною функцією печінки (4 % різниця). Крім того, слабке порушення функції печінки значно не впливає на концентрацію метаболітів добрафенібу у плазмі. Дабрафеніб слід з обережністю застосовувати пацієнтам з помірною або тяжкою печінковою недостатністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Порушення функції нірок . Вплив слабкого чи помірного порушення функції нірок на загальний кліренс добрафенібу був незначним і не мав клінічної значущості. Відсутні дані у суб'єктів з тяжким порушенням функції почок (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Вік . Аналіз популяції свідчить, що вік суттєво не впливає на фармакокінетику добрафенібу. Вік понад 75 років був значним прогностичним фактором плазмових концентрацій карбокси- та десметилдабрафенібу з більшою на 40 % експозицією у суб'єктів ≥ 75 років порівняно із суб'єктами < 75 років.

Маса тіла і стати . Аналіз популяції виявив, що стати і маса тіла впливають на загальний кліренс добрафенібу; маса тіла також впливала на загальний об'єм розподілу та розподільчий кліренс. Ці фармакокінетичні відмінності не вважалися клінічно значущими.

Раса . Недостатньо даних для оцінки відмінностей фармакокінетики добрафенібу залежно від раси пацієнта.

Педіатрична популяція.  Дослідження з метою вивчення фармакокінетики добрафенібу у педіатричній популяції не проводили.

Показання

Дабрафеніб назначається як монотерапія або у комбінації з траметинібом для лікування дорослих пацієнтів з неоперабельною або метастатичною меланомою, у клітинах якої виявлено мутацію BRAF V600.

Протипоказання

Підвищена чутливість до добрафенібу або до будь-яких складових лікарського засобу.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Вплив інших лікарських засобів на добрафеніб . Дабрафеніб є субстратом для ферментів CYP2C8 та CYP3A4, тоді як активні метаболіти – гідроксидабрафеніб та десметилдабрафеніб – є субстратами CYP3A4. Таким чином, лікарські засоби, які є сильними інгібіторами або індукторами CYP2C8 або CYP3A4, можуть відповідно збільшувати або зменшувати концентрацію добрафенібу. Якщо це можливо, слід розглянути можливість застосування альтернативних засобів одночасно з доброфенібом. Потрібно бути обережними при одночасному застосуванні сильнодіючих інгібіторів (таких як кетоконазол, гемфіброзил, нефазодон, кларитроміцин, ритонавір, саквінавір, телітроміцин, ітраконазол, вориконазол, позаконазол, атазанавір) з добрафенібом. Слід уникати одночасного застосування добрафенібу з сильнодіючими індукторами (такими як рифампіцин, фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал або звіробій (Hypericum perforatum)) CYP2C8 або CYP3A4.

Комбіноване застосування кетоконазолу (інгібітору CYP3A4) у дозі 400 мг один раз на добу з доброфенібом у дозі 75 мг двічі на день призводило до підвищення AUC доброфенібу на 71 % та підвищення C max  доброфенібу на 33 % порівняно з застосуванням добрафенібу у дозі. рази на добу у вигляді монотерапії. Комбінована терапія призводила до підвищення AUC гідрокси- та десметилдабрафенібу (на 82 % та 68 % відповідно). Для карбоксидабрафенібу було відзначено зниження AUC на 16%.

 Одночасне застосування гемфіброзилу (інгібітору CYP2C8) у дозі 600 мг двічі на день з доброфенібом у дозі 75 мг двічі на день призводило до підвищення AUC добрафенібу на 47 %, але не змінювало C max на добу у вигляді монотерапії. Гемфіброзил не мав клінічно значущого ефекту на системну експозицію метаболітів добрафенібу (≤13 %).

Розчинність добрафенібу залежить від рН: розчинність знижується при більш високому рівні рН. щоб оцінити вплив рівня рН на фармакокінетику доброфенібу. У зв'язку з теоретичним ризиком того, що лікарські засоби, які підвищують рівень рН, можуть зменшувати пероральну біодоступність і дію добрафенібу, в разі можливості слід уникати застосування лікарських засобів, які підвищують рівень рН у шлунку під час лікування добрафенібом.

Вплив доброфенібу на інші лікарські засоби . і може впливати на деякі лікарські засоби, пов'язані з транспортерами. Зниження концентрацій у плазмі крові може призвести до втрати або зниження клінічного ефекту цих лікарських засобів. UGTs (ферменти, що інгібують глюкуроніди). Транспортний білок Pgp також може бути індукований, як і інші транспортери, наприклад MRP-2, BCRP та OATP1B1/1B3.

In vitro добрафеніб спричиняє дозозалежну індукцію CYP2B6 та CYP3A4. Під час клінічного дослідження взаємодії лікарських засобів Cmax та  AUC перорального мідазоламу (субстрату CYP3A4) зменшилися на 61% та 74% відповідно при одночасному застосуванні з повторними дозами добрафенібу.

 Застосування добрафенібу у дозі 150 мг 2 рази на добу та варфарину призводило до зменшення AUC S- та R - варфарину на 37 % та 33 % порівняно з застосуванням варфарину у вигляді монотерапії. %.

Очікується взаємодія з багатьма лікарськими засобами, що метаболізуються або активно транспортуються. Якщо лікування такими препаратами є важливим для пацієнта, а коригування дози нелегко здійснити на основі моніторингу ефективності або плазмової концентрації, призначення цих лікарських засобів слід уникати або застосовувати з обережністю. Сважається, що ризик ураження печінки після застосування парацетамолу є вищим у пацієнтів, які одночасно отримують індуктори ферментів.

Передбачається, що кількість лікарських засобів, які зазнають впливу, буде великою, хоча ступінь взаємодії буде різною. Групи лікарських засобів, які можуть зазнавати впливу, включають, але не обмежуються:

  • Аналгетики (наприклад, фентаніл, метадон)
  • Антибіотики (наприклад, кларитроміцин, доксициклін)
  • Протиракові лікарські засоби (наприклад, кабазитаксел)
  • Антикоагулянти (наприклад, аценокумарол, варфарин (див. розділ «Особливості застосування»)
  • Протиепілептичні лікарські засоби (наприклад, карбамазепін, фенітоїн, примідон, вальпроєва кислота)
  • Нейролептики (наприклад, галоперидол)
  • Блокатори кальцієвих каналів (наприклад, дилтіазем, фелодипін, нікардипін, ніфедипін, верапаміл)
  • Серцеві гликозиди (наприклад дигоксин (див. розділ «Особливості застосування»)
  • Кортикостероїди (наприклад, дексаметазон, метилпреднізолон)
  • Противірусні лікарські засоби для лікування ВІЛ-інфекції (наприклад, ампренавір, атазанавір, дарунавір, справавірдин, ефавіренц, фосампренавір, індинавір, лопінавір, нелфінавір, саквінавір, тіпранавір)
  • Гормональні контрацептиви (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»)
  • Снодійні (наприклад, діазепам, мідазолам, золпідем)
  • Імунодепресанти (наприклад, циклоспорин, такролімус, сиролімус)
  • Статини, що метаболізуються CYP3A4 (наприклад, аторвастатин, симвастатин).

Виникнення індукції, ймовірно, відбувається через 3 дні після повторних доз добрафенібу. Після припинення прийому добрафенібу припинення індукції відбувається поступово, концентрації чутливих CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 та CYP2C19, UDP-глюкуроніл трансферази (UGT) і субстратів транспортерів можуть збільшуватися, тому необхідно здійснювати монітор лікарських засобів.

In vitro добрафеніб здатний інгібувати CYP3A4, тому протягом перших кількох днів лікування можливе транзиторне пригнічення CYP3A4.

Вплив добрафенібу на транспортні системи інших речовин . Дабрафеніб є in vitro інгібітором транспортних поліпептидів органічних аніонів людини (OATP) 1B1 (OATP1B1) та OATP1B3. Клінічну значущість цих даних не можна виключати. Тому рекомендується обережність при одночасному застосуванні добрафенібу та субстратів OATB1B1 або OATP1B3, таких як статині.

Хоча добрафеніб та його метаболіти, гідроксидабрафеніб, карбоксидабрафеніб та десметилдабрафеніб, були інгібіторами транспортерів органічних аніонів людини (ОАТ)1 та OAT3 in vitro, ризик лікарської взаємодії є мінімальним виходячи з клінічного впливу. Було також показано, що добрафеніб та десметилдабрафеніб є помірними інгібіторами білка резистентності раку молочної залози (BCRP), однак, ґрунтуючись на клінічному впливі, ризик лікарської взаємодії є мінімальним.

Комбінація з траметинібом.  Супутнє застосування повторних доз траметинібу 2 мг один раз на день та добрафенібу 150 мг двічі на день не призвело до клінічно значущих змін C max  та AUC траметинібу чи добрафенібу, оскільки підвищення становили 16 % та 23 % відповідно для C max  та AUC доброфенібу. Фармакокінетичні дані вказують на невелике зменшення біодоступності траметінібу, що відповідає зниженню AUC на 12 %, коли траметініб застосовували у комбінації з добрафенібом, індуктором CYP3A4.

У разі застосування добрафенібу в комбінації з траметинібом необхідно ознайомитися з рекомендаціями, наведеними в розділах «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», що стосуються взаємодій між лікарськими засобами.

Вплив їжі на добрафеніб . Пацієнтам слід приймати доброфеніб принаймні за 1 годину до або через 2 години після їди через вплив їжі на всмоктування добрафенібу (див. розділ «Фармакокінетика»).

Педіатрична популяція.  Дослідження взаємодії з іншими лікарськими засобами проводили лише у дорослих осіб.

Особливості застосування

У разі застосування добрафенібу в комбінації з траметинібом слід звернутися до інструкції для медичного застосування траметинібу до початку комбінованого лікування.

Визначення BRAF V600.  Ефективність та безпеку добрафенібу не було встановлено для пацієнтів з диким типом BRAF злоякісної меланоми, відповідно, доброфеніб не слід застосовувати пацієнтам з диким типом BRAF злоякісної меланоми (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакодинаміка»).

Дабрафеніб у комбінації з траметинібом у пацієнтів, у яких було зареєстровано прогресування захворювання після попередньої терапії з застосуванням інгібітору BRAF.

Дані щодо пацієнтів, які приймають комбінацію добрафенібу з траметинибом, у яких було зареєстровано прогресування захворювання після попередньої терапії із застосуванням інгібітора BRAF, обмежені. Ці дані демонструють, що у таких пацієнтів ефективність комбінації буде знижуватися (див. розділ «Фармакодинаміка»). Тому слід зважити на можливість застосування інших варіантів лікування до використання цієї комбінації у популяції пацієнтів, які отримали попереднє лікування із застосуванням інгібітору BRAF. Послідовність застосування препаратів після прогресування захворювання після попередньої терапії із застосуванням інгібітора BRAF, не було встановлено.

Траметиніб у комбінації з добрафенібом у пацієнтів з метастазами у головного мозку.  Безпеку та ефективність застосування комбінації добрафенібу та траметинібу у пацієнтів з меланомою з мутацією BRAF V600, яка метастазувала у головного мозку, не оцінювали.

Нові злоякісні новоутворення.  Нові злоякісні новоутворення, шкірні та нешкірні, можуть виникнути у разі застосування добрафенібу у вигляді монотерапії або у комбінації з траметинібом.

Плоскоклітинна карцинома шкіри (ПККШ).  У пацієнтів, які отримували добрафеніб, зареєстровано випадки розвитку плоскоклітинної карциноми шкіри (у тому числі випадки, класифіковані як кератоакантома та змішана кератоакантома). Рекомендується проведення обстеження шкіри перед початком терапії добрафенібом та щомісячно під час лікування та до 6 місяців після лікування. Моніторинг продовжувати протягом 6 місяців після припинення терапії добрафенібом або до початку іншої протипухлинної терапії.

При виникненні ПККШ її лікування здійснюється хірургічним шляхом, а лікування доброфенібом слід продовжувати без корекції дози. Пацієнтів слід проінформувати про те, що при виникненні будь-яких змін на шкірі необхідно негайно повідомити про це лікаря.

Нова первинна меланома.  У ході клінічних досліджень повідомлялося про нові первинні меланоми. Ці випадки були виявлені протягом перших 5 місяців терапії, лікували хірургічним видаленням та не потребували корекції дози. Моніторинг патологічних змін шкіри проводять, як описано вище для плоскоклітинної карциноми шкіри.

Нешкірне вторинне/рецидивне злоякісне утворення.  Під час досліджень in vitro було виявлено парадоксальну активацію мітогенактивованої протеїнкінази (MAP кінази), що спостерігається у клітинах з BRAF дикого типу з мутаціями RAS під впливом інгібіторів BRAF. Це може призводити до підвищеного ризику нешкірних злоякісних новоутворень при прийомі добрафенібу за наявності мутацій RAS. Випадки появи злоякісних новоутворень, пов'язаних з RAS, було зареєстровано як при застосуванні іншого інгібітору BRAF (хронічний мієломоноцитарний лейкоз і нешкірна плоскоклітинна карцинома голови та шиї), так і при застосуванні добрафенібу підшлункової залози).

Перед початком прийому препарату необхідно провести обстеження голови та шиї пацієнтів з як мінімум візуальним оглядом слизової оболочки порожнини рота та пальпацією лімфатичних вузлів, а також здійснити комп'ютерну томографію (КТ) органів грудної клітки/черевної порожнини. Під час лікування обстеження пацієнтів слід здійснювати відповідно до медичних показань, що може включати огляд голови та шиї кожних 3 місяців та КТ органів грудної клітки/черевної порожнини кожних 6 місяців. Огляд анальної зони та органів тазу (у жінок) рекомендується до і наприкінці лікування або в разі клінічних показань до проведення обстеження. Клінічний аналіз крові слід проводити за клінічними показаннями.

Після припинення прийому добрафенібу обстеження з метою виявлення нешкірних вторинні/рецидивні злоякісні творення необхідно продовжувати протягом 6 місяців або до початку іншої протипухлинної терапії. Виявлені патологічні зміни слід лікувати відповідно до одобрених клінічних практик.

Крововилив.  У пацієнтів, які отримували комбінацію добрафенібу з траметинібом, спостерігалися кровотечі, включаючи значні крововиливи та летальні крововиливи (див. розділ «Побічні реакції»). Для отримання додаткової інформації слід звернутися до інструкції для медичного застосування траметинибу (див. розділ «Особливості застосування»).

Порушення зору.  У клінічних випробуваннях у пацієнтів, які отримували доброфеніб у вигляді монотерапії та в комбінації з траметинибом, були зареєстровані офтальмологічні реакції, ключаючи увеїт, іридоцикліт та ірит. Під час терапії пацієнти повинні знаходитися під регулярним моніторингом на наявність візуальних ознак та симптомів (наприклад, зміни зору, світлобоязні та болі в очах).

Модифікація дози не потребується, доки застосування ефективних локальних препаратів допомагає контролювати запалення очей. Якщо увеїт не дає відповіді на місцеву очну терапію, слід відкласти застосування добрафенібу до зникнення очного запалення, після чого відновити лікування, зменшивши дозу на один рівень. У разі застосування у комбінації з добрафенібом після діагностування увеїту модифікація дози траметинібу не потребується.

При застосуванні добрафенібу у комбінації з траметинібом можуть виникнути відшарування пігментного епітелію сітківки та оклюзія вен сітківки. Для отримання додаткової інформації слід звернутись до інструкції для медичного застосування траметинібу (див. розділ «Особливості застосування»). У разі застосування добрафенібу у комбінації з траметинибом після діагностування оклюзії вен сітківки або відшарування пігментного епітелію сітківки модифікація дози добрафенібу не потребується.

Гіпертермія.  Випадки гарячки були зареєстровані при застосуванні добрафенібу у вигляді монотерапії: у 1 % пацієнтів виникали серйозні явища гіпертермії неінфекційного походження, що визначалися як гарячка з тяжким ознобом, зневодненням, гіпотензією та/або гострою преренальною почечною недостатністю у пацієнтів з початково нормальною . розділ «Побічні реакції»). Початок серйозної неінфекційної гарячки спостерігався, як правило, протягом першого місяця терапії. Пацієнти з явищами серйозної неінфекційної гарячки добре реагували на переривання терапії та/або зниження дози та підтримуючу терапію.

При застосуванні комбінованої терапії частота та тяжкість гіпертермії збільшилися. У групі комбінованої терапії дослідження MEK115306 гіпертермія спостерігалася у 57 % (119/209) пацієнтів, при цьому у 7 % III ступеня порівняно з групою добрафенібу у вигляді монотерапії, у якій гіпертермія спостерігалася у 33 % (69/211) пацієнтів, при цьому у 2% III ступеня.

Серед пацієнтів, які приймали доброфеніб у комбінації з траметинібом і у яких розвинулася гіпертермія, майже у половині цей симптом вперше виник протягом першого місяця терапії, при цьому приблизно у третини пацієнтів спостерігалися три або більше явищ.

Терапію слід перервати, якщо у пацієнта температура ≥ 38,5 ºC. Пацієнта слід обстежити щодо наявності ознак та симптомів інфекції. Терапію добрафенібом можна відновити після зникнення симптомів гарячки з відповідною профілактикою, використовуючи нестероїдні протизапальні лікарські засоби, парацетамол. Якщо гарячка пов'язана з іншими тяжкими ознаками чи симптомами, терапію добрафенібом слід відновити у зниженій дозі після зникнення симптомів гарячки відповідно до клінічної доцільності (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). У разі застосування у комбінації з добрафенібом модифікація дози траметинібу не потребується.

Скорочення фракції викиду лівого шлуночка/дисфункція лівого шлуночка.  Були отримані повідомлення про те, що добрафеніб у комбінації з траметинибом може скорочувати фракцію викиду лівого шлуночка (див. розділ «Побічні реакції»). Для отримання додаткової інформації зверніться до інструкції для медичного застосування траметинібу (див. розділ «Особливі застосування»). У разі застосування у комбінації з траметинібом модифікація дози добрафенібу не потребується.

Продовження інтервалу QT.  Найтяжчі випадки продовження інтервалу QT > 60 мілісекунд (мсек) спостерігалися у 3 % пацієнтів, які отримували добрафеніб (був зафіксований один випадок QT > 500 мсек серед групи пацієнтів при оцінці безпеки). Лікування доброфенібом не рекомендується пацієнтам з некоригованими порушеннями електролітного балансу (у тому числі магнію) та синдромом продовження інтервалу QT, а також пацієнтам, які приймають лікарські засоби, що сприяють продовженню інтервалу QT.

Перед початком прийому добрафенібу, через місяць лікування та після кожної зміни його дози необхідно виконувати електрокардіограму (ЕКГ) та дослідження електролітного балансу (у тому числі магнію). Далі спостереження необхідно здійснювати зокрема за пацієнтами з тяжким порушенням функції печінки щомісячно протягом перших 3 місяців, а далі – через кожні 3 місяці або частіше за наявності клінічних показань. Якщо коригований інтервал QT становить > 500 мсек, починати прийом добрафенібу не рекомендується. Якщо під час лікування коригувань інтервал QT становить більше 500 мсек, слід тимчасово перервати лікування доброфенібом, усунути електролітні порушення (у тому числі балансу магнію) та досягти контролю серцевих факторів ризику збільшення інтервалу QT (таких як застійна сердечна недостатність, брадіаритмії). Не слід повторно ініціювати лікування, поки інтервал QT не буде менше 500 мсек, і повторне лікування слід починати зі зменшеної дози, як описано в таблиці 2. Якщо значення коригованого інтервалу QT становить більше 500 мсек більше ніж на 60 мсек, прийом добрафенібу слід припинити назавжди.

Ниркова недостатність.  Ниркова недостатність була виявлена ??у < 1 % пацієнтів, які отримували доброфеніб у вигляді монотерапії, та у ≤ 1 % пацієнтів, які отримували добрафеніб у комбінації з траметинібом, і як правило, була пов'язана з гіпертермією та зневодненням і добре відповідала на припинення лікування та загальну підтримуючу терапію. Були зареєстровані випадки гранулематозного нефриту (див. розділ «Побічні реакції»). Протягом терапії необхідно перевіряти рівень креатиніну у сироватці крові. При підвищенні рівнів креатиніну терапію добрафенібом можна перервати за клінічними показаннями. Застосування добрафенібу пацієнтами з почечною недостатністю (креатинін > 1,5 від верхньої межі норми) не вивчалося, відповідно, у таких випадках препарат слід застосовувати з обережністю (див. розділ «Фармакокінетика»).

Увеїт.  Повідомлялося про офтальмологічні реакції, у тому числі увеїт та ірит. Слід здійснювати спостереження за станом пацієнтів щодо появи симптомів офтальмологічних реакцій (таких як зміна зору, світлобоязнь та біль в очах) під час терапії.

Явища з боку печінки.  У ході клінічних досліджень добрафенібу у комбінації з траметинібом були відзначені небажані явища з боку печінки (див. розділ «Побічні реакції»). У пацієнтів, які отримують лікування добрафенібом у комбінації з траметинібом, рекомендується проводити вимірювання показників функції печінки кожні чотири тижні протягом 6 місяців після початку терапії траметинібом. За клінічними показаннями моніторинг функції печінки може бути продовжений у подальшому. Для отримання додаткової інформації див. інструкцію для медичного застосування траметинібу.

панкреатит.  Панкреатит був виявлений у < 1 % пацієнтів, які отримували добрафеніб. Один із випадків спостерігався у перший день застосування і повторився при повторному введенні лікарського засобу у зниженій дозі. Слід негайно провести обстеження у разі невмотивованого болю у животі, включаючи визначення рівнів амілази та ліпази у сироватці крові. Необхідно здійснювати тщательне спостереження за пацієнтами при повторному початку терапії добрафенібом після епізоду панкреатиту.

Тромбоз глибоких вен/легенева емболія.  При застосуванні добрафенібу у комбінації з траметинібом можуть виникнути легенева емболія або тромбоз глибоких вен. Якщо у пацієнтів розвиваються симптоми легеневої емболії або тромбозу глибоких вен, такі як задишка, біль у грудях або набряк руки чи ноги, слід негайно звернутися за медичною допомогою. У разі легеневої емболії, що є загрозою для життя, слід припинити застосування траметинібу та добрафенібу.

Вплив інших речовин на добрафеніб.  Дабрафеніб є субстратом CYP2C8 та CYP3A4. Слід уникати застосування сильних індукторів цих ферментів, якщо це можливо, оскільки ці лікарські засоби можуть зменшувати ефективність доброфенібу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Лікарські засоби, які підвищують рівень рН у шлунку, можуть зменшувати біодоступність добрафенібу, тому, якщо це можливо, їх застосування слід уникати (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Вплив добрафенібу на інші лікарські засоби.  Дабрафеніб є індуктором ферментів метаболізму, які можуть призвести до втрати ефективності багатьох часто використовуваних лікарських засобів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Відповідно, аналіз застосування лікарських засобів (DUR) дуже важливий при ініціюванні лікування доброфенібом. Слід уникати одночасного застосування добрафенібу з лікарськими засобами, які є чутливими субстратами деяких ферментів або транспортерів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), якщо моніторинг ефективності та корекції дози не є можливим.

Одночасне застосування добрафенібу з варфарином може призвести до зниження ефекту варфарину. взаємодій»).

Одночасне застосування добрафенібу з дигоксином може призвести до зниження ефективності дигоксину. Слід дотримуватися обережності та передбачити додатковий моніторинг дигоксину (субстрат транспортеру) у разі одночасного застосування добрафенібу та при припиненні терапії добрафенібом (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Застосування в період вагітності та годування груддю.

Жінки репродуктивного віку/контрацепція у жінок.  Жінки репродуктивного віку повинні використовувати надійні методи контрацепції протягом усього курсу лікування та протягом 4 тижнів після припинення застосування добрафенібу та 4 місяців після прийому останньої дози траметинібу у разі застосування у комбінації з добрафенібом. Дабрафеніб може знижувати ефективність гормональних контрацептивів, тому необхідно застосовувати альтернативний метод контрацепції, такий як бар'єрний метод (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Вагітність.  Немає даних щодо застосування добрафенібу іншим вагітним жінкам. У дослідженнях на тваринах було виявлено репродуктивну токсичність та ембріофетотоксичність, включаючи тератогенні ефекти. Дабрафеніб слід назначати вагітним жінкам, тільки якщо можлива користь для матері перевищує ризик для плода. Якщо пацієнтка вагітна під час терапії добрафенібом, її слід попередити про потенційну опасность для плода. При застосуванні в комбінації з траметинібом див. інструкцію для медичного застосування траметинібу (див. розділ «Застосування у період вагітності та годування груддю»).

Годування груддю.  Невідомо, чи проникає добрафеніб у грудні молоко. Оскільки багато лікарських засобів проникають у грудне молоко, не можна виключити ризик несприятливого впливу на немовля у разі грудного вигодовування. Рішення про припинення годування груддю або припинення прийому доброфенібу повинно ґрунтуватися на результатах оцінки користі від годування груддю для дитини та користі від прийому препарату для матері.

Фертильність.  Відсутні дані щодо людей. Дабрафеніб може негативно впливати на фертильність чоловіків та жінок, оскільки побічні реакції з боку репродуктивних органів самців та самок спостерігалися у тварин. Чоловіків слід проінформувати про потенційний ризик порушення сперматогенезу, що може бути необоротним.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом чи іншими механізмами.

Дабрафеніб має незначну здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Клінічний стан пацієнта та профіль небажаних реакцій доброфенібу слід мати на увазі при розгляді здатності пацієнта виконувати завдання, які вимагають розумової активності, моторних чи когнітивних навичок. Пацієнтів потрібно поінформувати про можливість впливу слабкості та проблем із зором на ці види діяльності.

Спосіб застосування та дози

Лікування доброфенібом слід розпочинати та проводити під контролем кваліфікованого лікаря, який має досвід застосування протиопухлинних лікарських засобів.

Перед початком прийому добрафенібу необхідно підтвердити наявність мутації BRAF V600 у клітинах опухоли, використовуючи валідований метод дослідження.

Ефективність та безпеку добрафенібу не було встановлено для пацієнтів з диким типом BRAF злоякісної меланоми, відповідно, доброфеніб не слід застосовувати пацієнтам з диким типом BRAF злоякісної меланоми (див. розділи «Особливі застосування» та «Фармакологічні властивості»).

Дозі.  Рекомендована доза добрафенібу як для використання у вигляді монотерапії, так і в комбінації з траметинібом становить 150 мг (дві капсули по 75 мг) двічі на день (що відповідає сукупній добовій дозі 300 мг).

При використанні в комбінації з добрафенібом рекомендована доза траметинібу становить 2 мг один раз на день.

Тривалість лікування.  Терапію рекомендується продовжувати, доки є користь від лікування для пацієнта або до появи недопустимих ознак токсичності (див.таблицю 2).

Пропущені дози.  Якщо прийом чергової дози пропущено, її можна прийняти, якщо інтервал між пропущеною та наступною дозою становить більше 6 годин.

У разі пропуску прийому чергової дози траметинібу, якщо добрафеніб застосовувати у комбінації з траметинібом, дозу траметинібу слід прийняти у разі, якщо до моменту прийому наступної дози залишилось більше 12 годин.

Корекція дози.  Наявні два види капсул добрафенібу? по 50 мг і 75 мг? для ефективного задоволення потреб у корекції дози.

Контроль побічних реакцій може вимагати тимчасового припинення лікування, зниження дози препарату або залишкового припинення лікування (див. таблиці 1 і 2).

У разі виникнення плоскоклітинної карциноми шкіри (ПККШ) або нової первичной меланоми змінювати дозу препарату або переривати його не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»).

Терапію препаратом слід перервати, якщо у пацієнта температура ≥ 38,5 ºC.

У разі увеїту модифікація дози не потребується, доки застосування ефективних локальних препаратів допомагає контролювати запалення очей. Якщо увеїт не дає відповіді на місцеву очну терапію, слід відкласти застосування добрафенібу до зникнення очного запалення, після чого відновити лікування, зменшивши дозу на один рівень (див. розділ «Особливості застосування»).

Рекомендовані рівні зниження дози та рекомендації щодо корекції дози надано у таблиці 1 та таблиці 2 відповідно. Не рекомендується змінювати режим дозування до дози, нижчої за 50 мг двічі на день.

Таблиця 1. Рекомендовані рівні зниження доз

Рівень дози Доза доброфенібу  при використанні у вигляді монотерапії або в комбінації з траметинібом  Доза траметинібу*  Тільки при використанні у комбінації з добрафенібом Повна доза 150 мг двічі на день 2 мг один раз на день Перше зниження 100 мг двічі на день 1,5 мг один раз на день Інше зниження 75 мг двічі на день 1 мг один раз на день Третє зниження 50 мг двічі на день 1 мг один раз на день Незалежно від того, чи добрафеніб вживається у вигляді монотерапії, чи в комбінації з траметинібом, зменшення дози добрафенібу нижче 50 мг два рази на день не рекомендується. зменшення дози траметинібу нижче 1 мг 1 раз на день не рекомендується. інформації про дозування траметинібу у вигляді монотерапії слід звернутись до розділу «Спосіб застосування та дози» інструкції для медичного застосування траметинібу. 

Таблиця 2. Схема корекції дози добрафенібу залежно від ступеня тяжкості побічних реакцій

Ступінь (CTC-AE)* Рекомендована корекція дози добрафенібу  (Використання у вигляді монотерапії або у комбінації з траметинібом) Ступінь 1 або ступінь 2 (переносимі) Продовжувати лікування та здійснювати моніторинг при клінічних показаннях зменшення ступеня тяжкості побічних реакцій до 0-1 і зменшити на один рівень дозу при відновленні терапії. оцінювалася за Загальною термінологією критеріїв побічних реакцій в редакції 4.0 (СТС-АЕ). 

У разі ефективного лікування побічних реакцій можна розглянути можливість повторного підвищення дози тими самими кроками дозування, що й при зниженні дози. Доза не повинна перевищувати 150 мг двічі на день.

У разі виникнення токсичних ефектів, пов'язаних з лікуванням, коли добрафеніб використовують у комбінації з траметинібом, слід одночасно зменшити дози обох препаратів або перервати чи припинити терапію. Виняткові ситуації, в яких модифікації дози необхідні тільки для одного з двох препаратів, докладно описані нижче та стосуються таких захворювань як гіпертермія, увеїт, злоякісні нешкірні новоутворення з мутацією RAS, скорочення фракції викиду лівого шлуночка, оклюзія вен сітківки, відшарування пігментів хвороби легень /пневмоніту (пов'язаних головним чином із траметинібом).

Виключення, що стосуються модифікації дози (коли зменшують дозу лише одного з двох препаратів) у разі виникнення окремих побічних реакцій

Пірексія

Якщо добрафеніб використовувати у вигляді монотерапії та у комбінації з траметинібом, якщо температура пацієнта дорівнює ≥ 38,5º C, терапію добрафенібом слід перервати (звернутись до рекомендацій щодо модифікації дози у таблиці 2). Застосування траметинібу необхідно продовжити у тій самій дозі. Крім того, слід розпочати лікування жарознижувальними засобами, такими як ібупрофен або ацетамінофен/парацетамол. Якщо ефект жарознижувальних засобів є недостатнім, слід зважити на можливість використання пероральних кортикостероїдів. Слід оцінити стан пацієнтів на наявність ознак і симптомів інфекції та, в разі потреби, розпочати відповідну терапію (див. розділ «Особливості застосування»).

Після зникнення пірексії можна відновити терапію добрафенібом з відповідною жарознижувальною профілактикою як на тому ж рівні дози, так і зменшивши дозу на один рівень, якщо пірексія рецедивує та/або супроводжується іншими серйозними симптомами, включаючи зневоднення, гіпотензію чи почечну недостатність.

Увеїт

У разі увеїту модифікація дози не потребується, доки застосування ефективних препаратів місцевої дії допомагає контролювати запалення очей. Якщо увеїт не дає відповіді на місцеву очну терапію, слід відкласти застосування добрафенібу до зникнення очного запалення, після чого відновити лікування, зменшивши дозу на один рівень (див. розділ «Особливості застосування»).

Злоякісні нешкірні новоутворення з мутацією RAS

Перш ніж продовжити лікування доброфенібом у пацієнтів з нешкірними злоякісними новоутвореннями, що мають мутацію RAS, слід зважити на користь та ризики. У разі застосування у комбінації з добрафенібом модифікація дози траметинібу не потребується.

Скорочення фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ)/дисфункція лівого шлуночка

Для отримання рекомендацій щодо модифікації дози траметинібу у разі, коли добрафеніб використовують у комбінації з траметинібом, а абсолютне скорочення показника ФВЛШ становить > 10 % порівняно з початковим рівнем, а значення фракції вікіду – нижче за інституціональну нижню межу норми (НМН), див. інструкцію для медичного застосування траметинібу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). У разі застосування у комбінації з траметинібом модифікація дози добрафенібу не потребується.

Оклюзія вен сітківки (ОВС) та відшарування пігментного епітелію сітківки (ВПЕС)

Для отримання рекомендацій щодо модифікації дози траметинібу у пацієнтів, які повідомляють про виникнення нових порушень зору, таких як погіршення центрального зору, затуманень зір або втрата зору у будь-який час застосування комбінованої терапії добрафенібом та траметинібом, див. інструкцію для медичного застосування траметинібу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). У разі застосування в комбінації з траметинібом, модифікація дози добрафенібу не потребується для підтверджених випадків ОВД або ВПЕС.

Інтерстиціальна хвороба легень (ІХЛ)/пневмоніт

Для отримання рекомендацій щодо модифікації дози траметинібу у пацієнтів, які отримують доброфеніб у комбінації з траметинібом, з підозрою на ІХЛ чи пневмоніт, включаючи пацієнтів, у яких розвинулися нові або прогресують існуючі симптоми з боку легень, а ознаки включають кашель, задишку, гіпоксію, випіт або інфільтрати, до отримання результатів клінічних аналізів див. інструкцію для медичного застосування траметинібу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Для випадків ІХЛ чи пневмоніту модифікація дози добрафенібу не потребується у разі застосування у комбінації з траметинібом.

Пацієнти неєвропеоїдної раси Безпеку та ефективність доброфенібу для пацієнтів неєвропеоїдної раси не встановлено.

Пацієнти літнього віку.  Пацієнтам віком > 65 років спеціальна корекція початкової дози не потрібна.

Порушення функції нірок Пацієнтам зі слабким або помірним ураженням функції нірок корекція дози не потрібна. Відсутні клінічні дані щодо пацієнтів з тяжким ураженням функції нірок, тому потенційну потребу в корекції дози визначити не можна (див. розділ «Фармакокінетика»). Дабрафеніб слід з обережністю застосовувати пацієнтам з тяжким ураженням функції нірок.

Порушення функції печінки.  Відсутні клінічні дані щодо пацієнтів з помірним або тяжким ураженням функції печінки, тому потенційну потребу в корекції дози визначити не можна (див. розділ «Фармакокінетика»). Метаболізм у печінці та секреція з жовчю є первичными путями виведення добрафенібу та його метаболітів, у пацієнтів з помірною або тяжкою печінковою недостатністю може спостерігатися підвищена експозиція. Дабрафеніб слід з обережністю застосовувати пацієнтам з помірною чи тяжкою печінковою недостатністю.

Спосіб застосування . Капсулі слід глотати цілими, запиваючи склянкою води. Їх не слід розжовувати або розламувати, або змішувати з їжею чи напитками через хімічну нестабільність добрафенібу.

Рекомендується приймати дози добрафенібу щодня в ту саму годину, залишаючи між дозами інтервал, що становить приблизно 12 годин. Коли добрафеніб і траметиніб приймати у комбінації, добову дозу траметинібу слід приймати щодня в ту саму годину, як уранці, так і звечора.

Дабрафеніб слід приймати щонайменше за 1 годину до або щонайменше через 2 години після їжі.

Якщо після застосування добрафенібу у пацієнта спостерігається блювання, пацієнт не повинен приймати повторну дозу, а прийняти наступну заплановану дозу.

Для отримання інформації щодо способу застосування траметинібу у комбінації з добрафенібом див. інструкцію для медичного застосування траметинібу.

Діти.

Безпеку та ефективність доброфенібу не було встановлено для дітей віком до 18 років. Клінічні дані відсутні.

Передозування

Відсутнє специфічне лікування у разі передозування добрафенібом. У разі передозування пацієнт повинен отримувати підтримуючу терапію з відповідним моніторингом у разі потреби.

Побічні реакції

Профіль безпеки ґрунтується на даних п'яти клінічних досліджень монотерапії за участю 578 пацієнтів з меланомою. Найчастішими побічними реакціями (≥15 %), про які повідомлялося при застосуванні добрафенібу, були гіперкератоз, головний біль, гарячка, біль у суглобах, слабкість, тошнота, папіломи, алопеція, висип та блювання.

Безпеку доброфенібу у комбінації з траметинібом оцінювали у двох дослідженнях (MEK115306 та MEK116513), в яких аналіз безпеки добрафенібу у комбінації з траметинібом був проведений у 209 та 350 пацієнтів відповідно з неоперабельною або метастатичною меланомою добрафенібу (150 мг 2 рази на день) та траметинібу (2 мг 1 раз на день). Найчастіші небажані реакції (³ 20 %) при застосуванні комбінації добрафенібу та траметинибу включають такі явища як гарячка, втома, тошнота, головний біль, озноб, діарея, висип, біль у суглобах, гіпертензія, блювання та кашель.

Зареєстровані побічні реакції зазначені нижче за системно-органними класами MedDRA та частотою. Класифікація частоти:

дуже часто ³ 1/10

часто ³ 1/100 до < 1/10

нечасто ³ 1/1000 до < 1/100

рідко ³ 1/10000 до < 1/1000

невідомо (не можна визначити на основі наявних даних)

Монотерапія добрафенібом

Таблиця 3. Побічні реакції, зареєстровані в дослідженнях меланоми

Системно-органний клас Частота  Побічні реакції Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпі) Часто плоскоклітинна карцинома шкіри, себорейний кератоз, акрохордон (м'які бородавки), базально-клітинна карцинома Нечасто гіперчутливість, панікуліт З боку обміну речовин і харчування Дуже часто зниження апетиту Часто гіпофосфатемія, гіперглікемія З боку нервної системи Дуже часто головний біль З боку органів зору Нечасто увеїт З боку дихальної системи, грудної клітини та середостіння часто нудота, блювання, діарея Часто запор Нечасто панкреатит З боку шкіри та підшкірних тканин Дуже часто гіперкератоз, алопеція, висип, синдром долонно-підошовної еритродизестезії Часто сухість шкіри, свербіж, актинічний кератоз, виразки шкіри, еритема Не часто кінцівках З боку нірок і сечовивідних шляхів Дуже часто гіпертермія, слабкість, озноб, астенія Часто грипоподібний синдром Часто зниження фракції викиду лівого шлуночка 

Лікування із застосуванням комбінації добрафенібу та траметинібу

Таблиця 4. Небажані реакції, що були в дослідженнях MEK115306 (n=209) та MEK116513 а (n=350)

Системно - органний клас Частота Небажані реакції Інфекції та інвазії  Дуже часто Інфекція сечовивідних  шляхів Назофарингіт Часто Запалення підшкірної клітковини Фолікуліт Пароніхій Пустульозний висип  Доброякісні , злоякісні та неуточнені новоутворення  Себорейний кератоз Акрохордон (м'які бородавки) Нечасто Нова первичная меланома  З боку крові та лімфатичної системи  Дуже часто Нейтропенія Часто Анемія Тромбоцитопенія Лейкопенія  З боку імунної системи Нечасто  Збільшення  чутливості до препарату  З боку обміну речовин і харчування Гіпофосфатемія Гіперглікемія  З боку нервної системи Дуже  часто Головний біль Запаморочення  З боку органу зору Часто Затуманений зір Порушення  зору  Нечасто Хоріоретинопатія Увеїт Відшарування сітківки Періорбітальний набряк  З боку серця  Часто   Часто Гіпотензія Нечасто Лімфатичний набряк З боку дихальної системи, грудної клітки та середостіння  Дуже часто Кашель Часто Одишка Нечасто Пневмоніт  З боку шлунково-кишкового тракту  Дуже часто Біль у животі Запор Діарея Нудота Блювання Часто Сухість у роті Стоматит   Дуже часто Підвищення рівня аланінамінотрансферази    


Важно! Изображение упаковок товаров приведено в иллюстративных целях и не всегда соответствует внешнему виду упаковок имеющихся в наличии товаров разных производителей и дозировок.
Уточняйте интересующую Вас информацию, в том числе о наличии, производителе и цене товара по телефонам интернет-аптеки.


Данная страница содержит информацию, которая не является основанием для самолечения.
Обязательно получите консультацию специалиста и внимательно ознакомьтесь с инструкцией, находящейся в упаковке с препаратом, перед его применением!


Аналоги: