+38 (063) 595 80 08 - Viber, Telegram, WatsApp

Ревацио табл. 20мг №90

Главная » Каталог лекарств
Ревацио табл. 20мг №90
  • Код товара: s190459
  • Действующее вещество: силденафил
  • Наличие: нет в наличии


Склад

діюча речовина: 1 таблетка містить 28,09 мг силденафілу цитрату, що еквівалентно 20 мг силденафілу;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, кальцію гідрофосфат безводний, натрію кроскармелоза, магнію стеарат, Opadry ®  білий (OY-LS-28914) [гіпромелоза; лактоза, моногідрат; гліцеролу триацетату; титану діоксид (Е 171)], Opadry ®  прозрачний (YS-2-19114-A) (гіпромелоза; гліцеролу триацетат).

Лікарська форма

Пігулки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі, двоопуклі, покриті плівковою оболонкою таблетки від білого до майже білого кольору, з тисненням «RVT 20» з одного боку та «Pfizer» — з іншого.

Фармакотерапевтична група

Засоби, що застосовуються при еректильній дисфункції.

Код АТХ G04В Е03.

Фармакологічні властивості

Фармакодинамика.

Силденафіл є потужним і селективним інгібітором специфічної фосфодіестерази типу 5 (ФДЕ5) циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ)? ферменту, що відповідає за розпад цГМФ. Крім наявності цього ферменту в печеристих тілах полового члена, ФДЕ5 також є присутньою в легеневій судинній системі. Таким чином, силденафіл підвищує вміст цГМФ у гладком'язових клітинах легеневих сосудів, що призводить до їх розслаблення. У пацієнтів із легеневою артеріальною гіпертензією це може призвести до вазодилатації легочного судинного русла і, меншою мірою, до розширення судин системного кровотоку.

Фармакодинамічні ефекти.

Дослідження in vitro продемонстрували, що силденафіл є селективним до ФДЕ5, ніж на інші відомі фосфодіестерази. у 80 разів вища, ніж до ФДЕ1, і у 700 разів вища, ніж до ФДЕ2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 і 11. Зокрема, силденафіл має більш ніж у 4000 разів більшу селективність до ФДЕ5, ніж до ФДЕЗ, цАМФ-специфічної ізоформи фосфодіестерази, що задіяна в регуляції .

Силденафіл спричинює легке і мінуще зниження системного артеріального тиску, що в більшості випадків не має клінічних проявів. Після тривалого застосування дози 80 мг 3 рази на день пацієнтами із системною гіпертензією середнє зниження рівня систолічного та діастолічного артеріального тиску порівняно з вихідними показниками становило 9,4 мм рт. ст. та 9,1 мм рт. ст. відповідно. Після тривалого застосування дози 80 мг 3 рази на день пацієнтами із легеневою артеріальною гіпертензією спостерігалося менш виражене зниження артеріального тиску (зниження як систолічного, так і діастолічного тиску на 2 мм рт. ст.). При застосуванні рекомендованої дози 20 мг 3 рази на день не спостерігалося зниження ні систолічного, ні діастолічного тиску.

Разове застосування силденафілу у дозі до 100 мг перорально у здорових добровольців не призводило до клінічно значущого впливу на показники ЕКГ. Після тривалого застосування у дозі 80 мг 3 рази на день у пацієнтів із легеневою артеріальною гіпертензією не спостерігалося клінічно значущого впливу на показники ЕКГ.

У ході дослідження гемодинамічних ефектів разової дози 100 мг силденафілу перорально у 14 пацієнтів із тяжкою ішемічною хворобою серця (> 70 % стенозу принаймні однієї коронарної артерії) середні значення систолічного і діастолічного артеріального тиску у стані спокою з значеннями. Середній легеневий систолічний артеріальний тиск знизився на 9%. Силденафіл не впливав на сердечний викид і не погіршував кровотік по стенозованих коронарних артеріях.

У декількох пацієнтів, які проходили 100-відтінковий тест Фарнсворта? Манселла, через 1 годину після прийому дози у 100 мг були виявлені легкі та мінущі відмінності у розпізнаванні кольорів (синій/зелений). Через 2 години такі ефекти не спостерігалися. Можливо, механізм цієї зміни у розпізнаванні кольорів пов'язаний із пригніченням ФДЕ6, яка бере участь у фотоперетворювальному каскаді реакцій у сітківці. Силденафіл не впливав на гостроту зору чи контрастну чутливість. У ході невеликого плацебо-контрольованого дослідження серед пацієнтів із документально підтвердженою ранньою віковою макулярною дегенерацією (n = 9) силденафіл (разова доза 100 мг) не продемонстрував жодних значних змін у результатах проведених досліджень зору (гострота зору, сітка Амслера, моделювання розпізнавання кольорів) периметр Хамфрі і фотострес).

Клінічна ефективність та безпека.

Ефективність у дорослих пацієнтів із легеневою артеріальною гіпертензією. Було проведено рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження за участю 278 пацієнтів із первичною легеневою гіпертензією, легеневою артеріальною гіпертензією, асоційованою із захворюванням сполучної тканини та легеневою артеріальною гіпертензією після хірургічного усунення. Пацієнти були рандомізовані в одну із 4 груп застосування плацебо, силденафілу 20 мг, 40 мг або 80 мг 3 рази на день. З 278 рандомізованих пацієнтів 277 отримали щонайменше одну дозу досліджуваного лікарського засобу. Досліджувана популяція включала 68 (25 %) чоловіків та 209 (75 %) жінок; середній вік пацієнтів становить 49 років (діапазон 18–81 рік); вихідна дистанція тесту з 6-хвилинною ходьбою становила від 100 до 450 м включно (у середньому 344 м). У 175 (63 %) включених до дослідження пацієнтів була діагностована первична легенева гіпертензія, у 84 (30 %) — легенева артеріальна гіпертензія, асоційована із захворюванням сполучної тканини, і у 18 (7 %) — легенева артеріальна гіпертензія після хірургічного усунення вроджених . Більшість пацієнтів відносилися до ІІ (107/277, 39 %) або ІІІ (160/277, 58 %) функціонального класу за класифікацією ВООЗ із середньою вихідною дистанцією тесту з 6-хвилинною ходьбою 378 та 326 м відповідно; менша частина пацієнтів спочатку відносилася до I (1/277, 0,4 %) або IV (9/277, 3 %) класу. Пацієнти з фракцією викиду лівого шлуночка < 45 % або з фракцією укорочення лівого шлуночка < 0,2 не досліджувалися.

Силденафіл (або плацебо) був доданий до основної терапії пацієнтів, що могла включати комбінацію з антикоагулянтів, дигоксину, блокаторів кальцієвих каналів, діуретиків або кислорода. дозволялося. Пацієнти, у яких попередня терапія босентаном була неефективною, були виключені з дослідження.

Первинною кінцевою точкою була зміна дистанції, пройденої за 6 хвилин, на 12 нед порівняно з початковим результатом. Статистично достовірне збільшення дистанції, пройденої за 6 хвилин, спостерігалося при застосуванні всіх доз силденафілу порівняно із застосуванням плацебо. Скориговане на основі плацебо збільшення дистанції 6-хвилинної ходьби становило 45 м (p < 0,0001), 46 м (p < 0,0001) та 50 м (p < 0,0001) для силденафілу в дозах 20 мг, 40 мг і 80 мг тричі на день відповідно. Значної різниці сили дії силденафілу залежно від величини дози не спостерігалося. У пацієнтів, у яких початкова дистанція, пройдена за 6 хвилин, становила < 325 м, покращена ефективність

високих доз (покращення, скориговане щодо плацебо, становило 58 м, 65 м і 87 м для доз 20 мг, 40 мг і 80 мг тричі на день відповідно).

При аналізі за функціональними класами ВООЗ статистично достовірне збільшення пройденої за 6 хвилин дистанції спостерігалось при застосуванні дози 20 мг. Для II та III класів пройдено дистанцію, скориговану на основі плацебо, збільшилася на 49 м (р = 0,0007) та 45 м (р = 0,0031) відповідно порівняно з плацебо.

Збільшення пройденої дистанції було очевидним після 4 нед лікування, і цей ефект зберігався на 8 та 12 нед. У цілому результати були співставними у підгрупах згідно з етіологією (первинна або асоційована з захворюванням сполучної тканини легенева артеріальна гіпертензія), функціональним класом ВООЗ, статтю, расою, місцем проживання, середнім тиском у легеневій артерії та індексом легеневого сосудового опору.

У пацієнтів із всіх груп застосування силденафілу було досягнуто статистично значуще зниження середнього тиску в легеневій артерії та легеневого сосудового опору порівняно з пацієнтами, які одержували плацебо, ефект від лікування, скоригований щодо плацебо, щодо середнього тиску в легеневій артерії 7 ? . ст. 3,0 мм рт.ст. від лікування, скоригований щодо плацебо, щодо легеневого сосудового опору становив 178 дин.×с/см 5  (р = 0,0051), 195 дин.×с/см 5  (р = 0,0017) і 320 дин.×с/см 5  (р < 0,0001) для силденафілу в дозах 20 мг, 40 мг і 80 мг тричі на добу відповідно. 20 мг, 40 мг та 80 мг тричі на добу (11,2 %, 12,9 %, 23,3 %) було пропорційно більшим, ніж зниження системного сосудового опору (7,2 %, 5,9 %, 14,4 %). Вплив силденафілу на летальність невідомий.

Покращення щонайменше на 1 функціональний клас ВООЗ через 12 тижнів спостерігалось у більшого відсотка пацієнтів із усіх груп застосування силденафілу (а саме у 28 %, 36 % та 42 % пацієнтів, які отримували силденафіл у дозі 20 мг, 40 мг та 80 мг тричі на добу , Відповідно) порівняно з плацебо (7%). Співвідношення шансів становило 2,92 (р = 0,0087), 4,32 (р = 0,0004) та 5,75 (р < 0,0001) відповідно.

Дані щодо довгострокового виживання у пацієнтів, які раніше не отримували лікування. Пацієнти, які брали участь у базовому дослідженні, відповідали вимогам долі у довгостроковому відкритому розширеному дослідженні. Протягом трьох років 87 % пацієнтів отримували дозу 80 мг тричі на день. Загалом у базовому дослідженні Реваціо отримували 207 пацієнтів; статус їх довгострокового виживання оцінювався щонайменше протягом 3 років. У цій популяції показники одно-, дво- та трирічного виживання оцінювалися за методом Каплана ? Мейєра становили відповідно 96 %, 91 % та 82 %. Одно-, дво- та трирічне виживання у пацієнтів із ІІ функціональним класом за класифікацією ВООЗ на початку дослідження становило відповідно 99 %, 91 % та 84 %, а у пацієнтів із ІІІ функціональним класом за класифікацією ВООЗ ці показники на початку дослідження становили відповідно 94 % , 90% та 81%.

Ефективність застосування препарату дорослим пацієнтам з легеневою артеріальною гіпертензією (у комбінації з епопростенолом). брали участь пацієнти з такими формами легеневої артеріальної гіпертензії, як первична легенева артеріальна гіпертензія (212/267, 79 %) та легенева артеріальна гіпертензія, асоційована із захворюваннями сполучної тканини (55/267, 21 %) клас за класифікацією ВООЗ (68/267, 26 %) або ІІІ клас (175/267, 66 %), менша кількість пацієнтів мала І клас (3/267, 1 %) або ІV клас (16/267, 6 %); 5/267, 2 %) функціональний клас був невідомий. фіксованим підбором дози, починаючи з 20 мг до 40 мг та потім до 80 мг 3 рази на день відповідно до переносимості) у комбінації з внутрішньовенним застосуванням епопростенолу.

Первинною кінцевою точкою була зміна дистанції, пройденої за 6 хвилин, на 16 неділі порівняно з вихідним результатом. збільшення дистанції ходьби на 26 м на користь силденафілу (95 % ДІ: 10,8; 41,2) (р = 0,0009).

У пацієнтів із вихідною дистанцією ≥ 325 м ефект від лікування становив 38,4 м на користь силденафілу; у пацієнтів з вихідною дистанцією ходьби < 325 м ефект від лікування становив 2,3 м на користь плацебо. У пацієнтів із первичною легеневою артеріальною гіпертензією ефект від лікування становив 31,1 м порівняно з 7,7 м у пацієнтів із легеневою артеріальною гіпертензією, асоційованою із захворюванням сполучної тканини. Різниця між результатами цих підгрупах, виділених при рандомізації, могла виникнути випадково, зважаючи на обмежений обсяг вибірки.

Пацієнти, які застосовували силденафіл, досягли статистично достовірного зниження середнього тиску у легеневій артерії порівняно з пацієнтами, які застосовували плацебо. Був відмічений середній скоригований на основі плацебо ефект від лікування, що дорівнював ?3,9 мм рт. ст., на користь силденафілу (95% ДІ: ?5,7; ?2,1) (р = 0,00003). Година до початку клінічного погіршення, що була вторинною кінцевою точкою, визначалася як година від рандомізації пацієнтів до появи першого випадку клінічного погіршення (летальний наслідок, трансплантація легень, початок терапії босентаном або клінічне погіршення, що вимагало змін терапії епопростенолом). Застосування силденафілу значно затримувало годину до клінічного погіршення легеневої артеріальної гіпертензії порівняно з плацебо (р = 0,0074). У групі плацебо випадки клінічного погіршення спостерігалися у 23 пацієнтів (17,6 %) порівняно з 8 пацієнтами у групі силденафілу (6 %).

Дані щодо довгострокового виживання у дослідженні застосування епопростенолу. дослідження лікування препаратом Реваціо отримували всього 134 пацієнти; їх довгострокову виживаність оцінювали щонайменше протягом 3 років.

Ефективність та безпека застосування препарату дорослим пацієнтам із легеневою артеріальною гіпертензією (у комбінації з босентаном). Проведене рандомізоване подвійне сліпе плацебо контроловане дослідження за участю 103 клінічно стабільних пацієнтів з легеневою артеріальною гіпертензією (ІІ-ІІІ функціональні класи за класифікацією ВООЗ), які отримували терапію босентаном щонайменше протягом 3 місяців. Пацієнти мали первинну легеневу артеріальну гіпертензію та легеневу артеріальну гіпертензію, асоційовану із захворюванням сполучної тканини. Пацієнти були рандомізовані до групи застосування силденафілу (20 мг 3 рази на день) у комбінації з босентаном (62,5–125 мг 2 рази на день) або до групи застосування плацебо. Первинна кінцева точка була визначена як зміна дистанції, пройденої за 6 хвилин, на 12 нед порівняно з початковим результатом. Отримані результати свідчать про відсутність суттєвої різниці у середніх показниках зміни дистанції, пройденої за 6 хвилин, на 12 тижні порівняно з початковим результатом у групах силденафілу (20 мг 3 рази на день) та плацебо (13,62 м (95 % ДІ: від ?). 3,89 до 31,12) та 14,08 м (95 % ДІ: від ?1,78 до 29,95) відповідно.

У пацієнтів з первичною легеневою артеріальною гіпертензією та у пацієнтів з легеневою артеріальною гіпертензією, асоційованою із захворюванням сполучної тканини, була виявлена ??різниця у показниках дистанції, пройденої за 6 хвилин. У пацієнтів з первинною легеневою артеріальною гіпертензією (67 пацієнтів) середні показники зміни дистанції, пройденої за 6 хвилин, порівняно з початковим результатом становили 26,39 м (95 % ДІ: 10,7×42,08) та 11,84 м (95 % ДІ: від ?8,83 до 32,52) у групах силденафілу та плацебо відповідно. Водночас, у пацієнтів з легеневою артеріальною гіпертензією, асоційованою із захворюванням сполучної тканини (36 пацієнтів), середні показники зміни порівняно з початковим результатом становили — 18,32 м (95 % ДІ: від ?65,66 до 29,02) та 17,50 м (95 % ДІ: від ?9,41 до 44,41) у групах силденафілу та плацебо відповідно.

В цілому, побічні реакції були подібними у двох групах лікування (силденафіл у комбінації з босентаном та монотерапія босентаном) та співставними з відомим профілем безпеки при застосуванні силденафілу як монотерапії (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші» види взаємодій»).

Діти. Було проведено рандомізоване подвійне сліпе багатоцентрове плацебо-контрольоване клінічне дослідження у паралельних групах для встановлення оптимальних доз препарату за участю 234 пацієнтів віком від 1 до 17 років. Пацієнти (38 % чоловічої та 62 % жіночої статі) мали масу тіла ≥ 8 кг і мали первичну легеневу гіпертензію (33 %) або вторинне легеневу артеріальну гіпертензію, пов'язану із вродженим захворюванням серця (системно-легеневий шунт – 37 %, хірургічні дефекту – 30%). 63 з 234 (27 %) пацієнтів були віком до 7 років (низька доза силденафілу = 2; середня доза = 17; висока доза = 28; плацебо = 16), а 171 з 234 (73 %) – віком від 7 років (низька доза силденафілу = 40; доза = 49; Більшість пацієнтів початково відносилися до І (75/234, 32 %) або ІІ (120/234, 51 %) функціонального класу за ВООЗ; менша частина пацієнтів відносилася до ІІІ (35/234, 15 %) або ІV (1/234, 0,4 %) функціонального класу; у невеликої кількості пацієнтів (3/234, 1,3 %) функціональний клас за ВООЗ був невідомий.

Пацієнти раніше не отримували специфічного лікування легеневої артеріальної гіпертензії. Застосування простацикліну, аналогів простацикліну та антагоністів рецепторів ендотеліну під час дослідження не дозволялося. Також ніхто не отримував аргінінові добавки, нітрати, α-блокатори та потужні інгібітори CYP450 3A4.

Первинною метою дослідження було оцінити ефективність тривалого перорального застосування силденафілу протягом 16 тижнів дітям для підвищення толерантності до фізичного навантаження, що вимірювалося за допомогою кардіопульмонарного навантажувального тесту у пацієнтів, розвиток яких дає змогу виконати цей тест (n = 115). Вторинна кінцева точка включала моніторинг гемодинамики, оцінку симптомів, функціональний клас ВООЗ, зміну базової терапії та показники якості життя.

Пацієнти були розподілені в одну з трьох груп застосування низьких доз (10 мг), середніх (10-40 мг) або високих доз (20-80 мг) силденафілу тричі на добу або плацебо. Фактичні дози препарату, що застосовувалися у кожній групі, залежали від маси тіла. Кількісне співвідношення пацієнтів, які отримували підтримуючу терапію на початку лікування (антикоагулянти, дигоксин, блокатори каналів кальцію, діуретики та/або кисень), було подібним у комбінованій групі застосування силденафілу (47,7 %) та у групі плацебо (41,7 %) .

Первинною кінцевою точкою була плацебо-відкоригована зміна піка об'єму спожитого кислорода (VO 2 ) у відсотках від базового значення до значення, отриманого на 16 нед лікування. Пік VO 2  вимірювався за допомогою кардіопульмонарного навантажувального тесту у групі, де застосовувалися комбіновані дози препарату. Загалом 106 із 234 пацієнтів (45 %) пройшли кардіопульмонарний навантажувальний тест; це були діти віком ≥ 7 років з рівнем розвитку, що дозволяє проведення тестування. Діти віком до 7 років (комбінована доза силденафілу = 47; плацебо = 16) оцінювалися лише за вторинними кінцевими точками. Середній базовий рівень значень піка об'єму спожитого кислорода VO 2  був співставним у групі силденафілу (17,37×18,03 мл/кг/хв) та був трохи вищим, ніж такий у групі плацебо (20,02 мл/кг/хв ). Результат основного аналізу (при застосуванні комбінованих доз порівняно з плацебо) не був статистично значущим (р = 0,056). Передбачувана різниця між середніми дозами силденафілу та плацебо становила 11,33 % (95% ДІ: 1,72–20,94).

Спостерігалося дозозалежне підвищення індексу опору легеневих сосудів та середнього тиску в легеневій артерії. При застосуванні середніх та високих доз силденафілу було продемонстровано зниження індексу опору легеневих сосудів та середнього тиску в легеневій артерії на 18 % (95% ДІ: 2-32%) та 27 % (95 % ДІ: 14-39 %) відповідно до такого при застосуванні плацебо; тоді як застосування низьких доз силденафілу не продемонструвало статистично значущої різниці порівняно із застосуванням плацебо (різниця 2 %). Групи середньої та високої доз силденафілу продемонстрували зміну середнього тиску в легеневій артерії від вихідного рівня порівняно з плацебо на ?3,5 мм рт. ст. (95% ДІ: ?8,9; 1,9) і ?7,3 мм рт. ст. (95 % ДІ: ?12,4; ?2,1) відповідно. При цьому група низької дози продемонструвала незначну різницю порівняно з плацебо (різниця 1,6 мм рт. ст.).

Спостерігалося покращення серцевого індексу у всіх групах застосування силденафілу (10 %, 4 % та 15 % при застосуванні низьких, середніх та високих доз силденафілу відповідно) порівняно із застосуванням плацебо.

Значне покращення функціонального класу порівняно з плацебо спостерігалося лише при застосуванні високих доз силденафілу. Показники відношення шансів у групах низької, середньої та високої доз силденафілу порівняно з плацебо становили 0,6 (95 % ДІ: 0,18; 2,01), 2,25 (95 % ДІ: 0,75; 6,69) і 4,52 (95 % ДІ: 1,56; 13,10) відповідно.

Дані за тривалий період дослідження.

З 234 пацієнтів дитячого віку, які отримували лікування в рамках короткострокового плацебо-контрольованого дослідження, 220 пацієнтів взяли участь у довгостроковому розширеному дослідженні. Пацієнти, які під час короткострокового дослідження входили до групи плацебо, були випадковим чином перерозподілені у групи застосування силденафілу. Пацієнти з масою тіла ≤ 20 кг були включені до груп середньої або високої дози (1:1), тоді як пацієнти з масою тіла > 20 кг були включені до груп низької, середньої та високої дози (1:1:1). З 229 пацієнтів, які отримували силденафіл, до груп низької, середньої та високої дози увійшли 55, 74 та 100 пацієнтів відповідно. Протягом короткострокового та довгострокового досліджень загальна тривалість лікування від початку підвійної сліпої фази для окремих пацієнтів була в діапазоні від 3 до 3129 днів. Для груп силденафілу середня тривалість застосування силденафілу становила 1696 днів (за винятком 5 пацієнтів, які отримували плацебо під час підвійної сліпої фази і не отримували лікування в рамках довгострокового розширеного дослідження).

Показники трирічного виживання для пацієнтів із масою тіла > 20 кг на базовому рівні оцінювалися за методом Каплану? Мейєра та становили 94 %, 93 % та 85 % при застосуванні низьких, середніх та високих доз препарату відповідно. Для пацієнтів з масою тіла ≤ 20 кг на базовому рівні показники виживання становили 94 % та 93 % при застосуванні середніх та високих доз препарату відповідно (див. розділ «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

Під час дослідження було зарегистрировано 42 летальні випадки, які сталися під час лікування або під час періоду подальшого спостереження за виживанням. 37 летальних випадків відбулися до того, як Комітетом з моніторингу даних було прийнято рішення про зниження доз, що було засноване на дисбалансі рівня летальності, що спостерігався при підвищенні доз силденафілу. З цих 37 випадків кількість (%) летальних випадків у групах низької, середньої та високої доз силденафілу становила 5/55 (9,1 %), 10/74 (13,5 %) та 22/100 (22 %) відповідно. Згодом було зареєстровано ще 5 летальних випадків. Летальні випадки були пов'язані з легеневою артеріальною гіпертензією. Пацієнтам дитячого віку з легеневою артеріальною гіпертензією не слід застосовувати дози силденафілу, що перевищують рекомендовані (див. розділ «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Після 1 року від початку плацебо-контрольованого дослідження було проведено оцінку піка VO 2 . У 52 % (59/114) від загальної кількості пацієнтів, які застосовували Реваціо та розвиток яких дає можливість виконати кардіопульмонарний навантажувальний тест, не спостерігалося зниження піка VO 2  порівняно з вихідним рівнем, зареєстрованим на початковому етапі застосування препарату Реваціо. Аналогічно у 191 із 229 пацієнтів (83 %), які застосовували силденафіл, функціональний стан за класифікацією ВООЗ підтримувався на одному рівні або покращився за даними оцінки через 1 рік.

Фармакокінетика.

Всмоктування.  Силденафіл швидко всмоктується. Максимальна концентрація препарату у плазмі крові досягається в межах від 30 до 120 хвилин (у середньому 60 хвилин) від моменту перорального застосування препарату на натще. Середня абсолютна біодоступність при пероральному застосуванні становить 41 % (діапазон – 25-63 %). Після перорального застосування силденафілу в діапазоні доз від 20 до 40 мг 3 рази на день перорально AUC і C max  підвищуються пропорційно дозі. Після застосування дози 80 мг 3 рази на день перорально спостерігається підвищення концентрації силденафілу в плазмі крові, що є більшим за пропорційне. У пацієнтів із легеневою артеріальною гіпертензією біодоступність силденафілу після застосування у дозі 80 мг 3 рази на день є в середньому на 43 % (90 % ДІ: 27–60 %) вищою порівняно з нижчими дозами.

При застосуванні силденафілу під час їди швидкість всмоктування зменшується із середньою затримкою T max  60 хвилин та середнім зниженням C max  29 %, хоча ступінь абсорбції суттєво не змінюється (AUC знижується на 11 %).

Розподіл.  Середній рівноважний обсяг розподілу силденафілу становить 105 л, що вказує на його розподіл у тканинах. Після перорального застосування силденафілу в дозі 20 мг 3 рази на день середня максимальна загальна концентрація силденафілу в плазмі крові в рівноважному стані становить близько 113 нг/мл. Силденафіл та його основний циркулюючий N-десметил метаболіт приблизно на 96 % зв'язуються з білками плазми. Зв'язування з білками не залежить від загальної концентрації препарату.

Біотрансформація.  Силденафіл метаболізується переважно печінковими мікросомальними ізоферментами CYP3A4 (основний шлях) та CYP2C9 (вторинний шлях). Основний циркулюючий метаболіт є результатом N-деметилювання силденафілу. Цей метаболіт, подібно до силденафілу, має селективність до фосфодіестерази, а його активність in vitro щодо ФДЕ5 становить приблизно 50 % активності лікарського засобу. N-десметил метаболіт далі метаболізується з періодом напіввиведення близько 4 годин. У пацієнтів із легеневою артеріальною гіпертензією концентрація N-десметил метаболіту у плазмі крові становить приблизно 72 % від концентрації силденафілу після застосування дози 20 мг 3 рази на день (фармакологічна дія метаболіту становила 36 % такої для силденафілу). Подальший вплив на ефективність невідомий.

Елімінація.  Загальний кліренс силденафілу становить 41 л/годину із термінальним періодом напіввиведення 3-5 годин. Після перорального або внутрішньовенного введення силденафіл виводиться у вигляді метаболітів переважно з фекаліями (близько 80 % введеної пероральної дози) та у меншій кількості – з сечею (приблизно 13 % введеної пероральної дози).

Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів.

Пацієнти літнього віку. Здорові добровольці літнього віку (65 років і старші) мали зниження кліренсу силденафілу, що призводило до підвищення на 90 % концентрації силденафілу та активного N-десметил метаболіту у плазмі крові порівняно з аналогічними показниками у молодших здорових добровольців (віком 18-45 років). У зв'язку з віковими відмінностями у зв'язуванні з білками плазми крові відповідне підвищення концентрації вільного силденафілу у плазмі крові становить приблизно 40 %.

Ниркова недостатність. У добровольців із легкою або помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 30-80 мл/хв) після застосування разової пероральної дози 50 мг силденафілу фармакокінетика останнього не змінювалася. У добровольців із тяжкою почечною недостатністю (кліренс креатиніну max на 100 % і 88 % відповідно порівняно з аналогічними показниками у добровольців тієї ж вікової категорії без почкової недостатності. Крім того, у пацієнтів із тяжкою почечною недостатністю значення AUC і C max  N-десметил метаболіту були значно підвищеними на 200 % і 79 % відповідно порівняно з такими показниками у пацієнтів із нормальною функцією почок.

Печінкова недостатність. У добровольців з легким та помірним цирозом печінки (клас А і В за класифікацією Чайлда ? П'ю) кліренс силденафілу був зменшений, що призвело до збільшення AUC (85 %) та C max  (47 %) порівняно з аналогічними показниками у добровольців тієї ж вікової категорії без печінкової недостатності. Крім того, у пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю значення AUC та C max  N-десметил метаболіту були значно підвищені до 154 % та 87 % відповідно, порівняно з такими показниками у пацієнтів з нормальною функцією печінки.

Фармакокінетика силденафілу у пацієнтів із тяжким порушенням функції печінки не досліджувалася.

Фармакокінетика у популяціях.

У пацієнтів із легеневою артеріальною гіпертензією при застосуванні препарату в досліджуваному діапазоні доз 20-80 мг 3  рази на день середні рівноважні концентрації були на 20-50 % вищими, ніж у здорових добровольців. у здорових добровольців. кліренс та/або вищу біодоступність силденафілу при пероральному застосуванні пацієнтами з легеневою артеріальною гіпертензією, ніж у здорових добровольців.

Діти. Аналіз фармакокінетичного профілю силденафілу у пацієнтів, які брали участь у клінічних дослідженнях, продемонстрував, що експозиція лікарського засобу у дітей залежить від маси тіла. Період напіврозпаду силденафілу в плазмі крові становить 4,2-4,24 години при масі тіла 10-70 кг та не демонстрував будь-яких відмінностей, що могли б бути клінічно значущими. З max  після разового застосування 20 мг силденафілу перорально становила 49,104 та 165 нг/мл для пацієнтів із масою тіла 70, 20 та 10 кг відповідно. З max  після разового застосування 10 мг силденафілу перорально становила 24, 53 та 85 нг/мл для пацієнтів із масою тіла 70, 20 та 10 кг відповідно. Т max  становивши приблизно 1 годину та практично не залежавши від маси тіла.

Показання

Дорослі. Лікування пацієнтів із легеневою артеріальною гіпертензією ІІ та ІІІ функціонального класу за класифікацією ВООЗ з метою покращення толерантності до фізичного навантаження. Була продемонстрована ефективність препарату при лікуванні первинної легеневої гіпертензії та легеневої гіпертензії, асоційованої із захворюванням сполучної тканини.

Діти. Лікування легеневої артеріальної гіпертензії у дітей з масою тіла понад 20 кг. Ефективність препарату щодо посилення толерантності до фізичного навантаження чи покращення гемодинамики була продемонстрована при лікуванні первичної легеневої артеріальної гіпертензії та легеневої гіпертензії, асоційованої із вродженими вадами серця.

Протипоказання

  • Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин, що входять до складу препарату.
  • Одночасне застосування з донорами оксиду азоту (наприклад амілнітритом) або з нітратами в будь-якій формі через гіпотензивну дію нітратів (див. розділ «Фармакодинаміка»).
  • Одночасне застосування інгібіторів ФДЕ5 (у тому числі силденафілу) зі стимуляторами гуанілатциклази, такими як ріоцигуат, протипоказане, оскільки може призвести до симптоматичної гіпотензії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
  • Одночасне застосування з найбільш потужними інгібіторами CYP3A4 (наприклад, кетоконазолом, ітраконазолом, ритонавіром) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
  • Втрата зору на одне око внаслідок неартеріальної передньої ішемічної невропатії зорового нерва незалежно від того, чи пов'язана ця патологія з попереднім застосуванням інгібіторів ФДЕ5, чи ні (див. розділ «Особливості застосування»).
  • Захворювання, наведені нижче, оскільки безпека силденафілу не досліджувалася у пацієнтів із такими захворюваннями:
  • тяжка печінкова недостатність;
  • нещодавно перенесений інсульт або інфаркт міокарда;
  • тяжка артеріальна гіпотензія (артеріальний тиск < 90/50 мм рт. ст.) на початку лікування.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Вплив інших лікарських засобів на силденафіл

Дослідження іn vitro. Метаболізм силденафілу опосередкований головним чином такими ізоформами цитохрому P450 (CYP), як 3A4 (основний шлях) та 2С9 (вторинний шлях). Тому інгібітори цих ізоферментів можуть зменшити кліренс силденафілу, а індуктори – збільшити його (див. рекомендації щодо дозування у розділах «Спосіб застосування та дози» та «Протипоказання»).

Дослідження іn vivo. Була проведена оцінка одночасного застосування силденафілу перорально та епопростенолу внутрішньовенно (див. розділ «Побічні реакції» та «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»).

Ефективність та безпека одночасного застосування силденафілу та інших засобів для лікування легеневої артеріальної гіпертензії (наприклад амбрисентану, ілопросту) не досліджувались у ході контрольованих клінічних випробувань. Тому застосовувати ці препарати одночасно слід з обережністю.

Безпека та ефективність одночасного застосування препарату Реваціо з іншими інгібіторами ФДЕ5 не досліджувалися у пацієнтів із легеневою артеріальною гіпертензією (див. розділ «Особливості застосування»).

Результати популяційного фармакокінетичного аналізу даних, получених у ході клінічних досліджень легеневої артеріальної гіпертензії, свідчать про зниження кліренсу силденафілу та/або підвищення його біодоступності при пероральному застосуванні одночасно із субстратами CYP3A4 та у комбінації із субстратами CYP3A4 та блокування. Застосування цих засобів було єдиним фактором, який статистично достовірно впливав на фармакокінетику силденафілу у пацієнтів із легеневою артеріальною гіпертензією. Експозиція силденафілу у пацієнтів, які застосовують субстрати CYP3A4 та субстрати CYP3A4 плюс β-блокатори, була відповідно на 43 % та 66 % вищою порівняно з пацієнтами, які не застосовували препарати цих класів. При застосуванні дози 80 мг 3 рази на день експозиція силденафілу була у 5 разів вищою порівняно з експозицією, що спостерігалася при застосуванні дози 20 мг 3 рази на день. Цей діапазон концентрацій охоплює збільшення експозиції силденафілу, що спостерігалося у спеціально розроблених дослідженнях взаємодії препарату з інгібіторами CYP3A4 (за винятком найбільш потужних інгібіторів CYP3A4, наприклад кетоконазолу, ітраконазолу, ритонавіру).

Індуктори CYP3A4 мають значний вплив на фармакокінетику силденафілу у пацієнтів із легеневою артеріальною гіпертензією, що було підтверджено під час клінічного дослідження взаємодії з індуктором CYP3A4 босентаном in vivo.

Одночасне застосування 125 мг босентану (помірного індуктора CYP3A4, CYP2C9 та, можливо, CYP2C19) 2 рази на день та 80 мг силденафілу 3 рази на день (у рівноважному стані) протягом 6 днів призвело до зниження показника AUC силденафілу на 6. Популяційний фармакокінетичний аналіз даних клінічних досліджень застосування силденафілу дорослим пацієнтам із легеневою артеріальною гіпертензією, у тому числі 12-ти недневого дослідження оцінки ефективності та безпеки перорального застосування силденафілу у дозі 20 мг 3 рази на добу додатково до терапії стабільними дозами босентану 2 рази на день), свідчити про зменшення експозиції силденафілу при одночасному застосуванні з босентаном, подібне до зменшення, що спостерігалося у здорових добровольців (див. розділ «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка»).

Необхідно ретельно контролювати ефективність застосування силденафілу пацієнтам, які одночасно застосовують такі потужні індуктори CYP3A4, як карбамазепін, фенітоїн, фенобарбітал, звіробій та рифампіцин.

Одночасне застосування інгібітору протеази ВІЛ ритонавіру, що є потужним інгібітором Р450, у рівноважному стані (500 мг 2 рази на день) із силденафілом (100 мг разово) призвело до підвищення C max силденафілу на 300 % (у 4 рази) та до збільшення у плазмі крові на 1000% (У 11 разів). Через 24 години рівні силденафілу у плазмі крові все ще дорівнювали приблизно 200 нг/мл порівняно з приблизно 5 нг/мл, що спостерігалося при застосуванні тільки силденафілу. Це зумовлено вираженою дією ритонавіру на широкий діапазон субстратів P450. На підставі цих фармакокінетичних даних одночасно застосування силденафілу та ритонавіру пацієнтам із легеневою артеріальною гіпертензією протипоказане.

Одночасне застосування інгібітору протеази ВІЛ саквінавіру, інгібітору CYP3A4 у рівноважному стані (1200 мг 3 рази на день) із силденафілом (100 мг разово) призвело до підвищення C max  силденафілу на 140 % та збільшення AUC силденафілу на 21. Силденафіл не впливає на фармакокінетику саквінавіру. Рекомендації щодо дозування наведено у розділі «Спосіб застосування та дози».

Застосування разової дози 100 мг силденафілу разом із еритроміцином, помірним інгібітором CYP3A4, у рівноважному стані (500 мг 2 рази на день протягом 5 діб) призвело до підвищення системної експозиції силденафілу (AUC) на 182 %. підтвердження впливу азитроміцину (500 мг на добу протягом 3 днів)

на AUC, Cmax , Tmax , константу швидкості елімінації або період напіввиведення силденафілу чи його головного циркулюючого метаболіту. Корекція дози не потрібна. Циметидин (800 мг), інгібітор цитохрому Р450 та неспецифічний інгібітор CYP3A4, при одночасному застосуванні із силденафілом (50 мг) у здорових добровольців спричиняв збільшення концентрації силденафілу у плазмі крові на 56 %. Корекція дози не потрібна.

Очікується, що ефекти таких найпотужніших інгібіторів CYP3A4, як кетоконазол та ітраконазол, будуть аналогічні ефектам ритонавіру (див. розділ «Протипоказання»). Очікується, що ефекти таких інгібіторів CYP3A4, як кларитроміцин, телітроміцин та нефазодон, будуть меншими, ніж ефекти ритонавіру, та більшими, ніж ефекти інгібіторів CYP3A4, таких як саквінавір або еритроміцин. Припускають, що експозиція збільшиться у 7 разів. Тому при застосуванні інгібіторів CYP3A4 рекомендується проводити корекцію дозування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Результати популяційного фармакокінетичного аналізу серед пацієнтів із легеневою артеріальною гіпертензією вказують на те, що одночасно застосування силденафілу та комбінації блокаторів β-адренорецепторів із субстратами CYP3A4 може призвести до додаткового підвищення експозиції силденафілу порівняно з його застосуванням тільки з.

Грейпфрутовий сік є слабким інгібітором метаболізму CYP3A4 у стінці кишечника і може призвести до помірного підвищення рівня силденафілу у плазмі крові. Корекція дози не потрібна, але одночасно застосування грейпфрутового соку та силденафілу не рекомендується.

Разові дози антацидів (гідроксид магнію/гідроксид алюмінію) не впливають на біодоступність силденафілу.

Одночасне застосування пероральних контрацептивів (30 мкг этинілестрадіолу та 150 мкг левоноргестрелу) не впливало на фармакокінетику силденафілу.

Нікорандил є гібридним активатором калієвих каналів та нітратом. У зв'язку з наявністю нітратного компонента він має здатність до серйозної взаємодії із силденафілом (див. розділ «Протипоказання»).

Вплив силденафілу на інші лікарські засоби.

Дослідження іn vitro. Силденафіл є слабким інгібітором таких ізоформ цитохрому Р450, як ізоформи 1А2, 2С9, 2C19, 2D6, 2Е1 та ЗА4 (ПК 50  > 150 мкМ).

Немає даних щодо взаємодії силденафілу із неспецифічними інгібіторами фосфодіестерази, такими як теофілін або дипіридамол.

Дослідження іn vivo. При застосуванні силденафілу (50 мг) одночасно з толбутамідом (250 мг) або варфарином (40 мг), що також метаболізуються системою CYP2C9, значних взаємодій не спостерігалось.

Силденафіл не мав суттєвого впливу на експозицію аторвастатину (AUC збільшилася на 11 %), що вказує на відсутність клінічно значущого впливу силденафілу на CYP3A4.

Взаємодії між силденафілом (100 мг разово) та аценокумаролом не спостерігалося.

Силденафіл (50 мг) не збільшує години кровотечі, спричиненої застосуванням ацетилсаліцилової кислоти (150 мг).

Силденафіл (50 мг) не посилював гіпотензивний ефект алкоголю у здорових добровольців при середніх максимальних рівнях алкоголю у крові 80 мг/дл.

У ході дослідження серед здорових добровольців силденафіл у рівноважному стані (80 мг 3 рази на день) призвело до збільшення AUC босентану (125 мг 2 рази на день) на 50 %. Популяційний фармакокінетичний аналіз даних дослідження за участю дорослих пацієнтів із легеневою артеріальною гіпертензією з базовою терапією босентаном (62,5–125 мг 2 рази на день) свидетельствувати про підвищення [20 % (95 % довірчий інтервал (ДІ): 9,8–30, 8)] AUC босентану при одночасному застосуванні силденафілу в рівноважному стані (20 мг 3 рази на день) з меншою магнітудою, ніж спостерігали у здорових добровольців при одночасному застосуванні 80 мг силденафілу 3 рази на день (див. розділ «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка»).

Під час спеціального дослідження взаємодії, у якому силденафіл (100 мг) застосовувався одночасно з амлодипіном пацієнтами з артеріальною гіпертензією, спостерігалося додаткове

зниження систолічного артеріального тиску у пацієнтів, які знаходились у положенні лежачи на спині, на 8 мм рт. ст. Відповідне додаткове зниження діастолічного артеріального тиску в положенні лежачи на спині становило 7 мм рт. ст. За величиною ці додаткові зниження артеріального тиску були аналогічні тим, що спостерігалися при застосуванні здоровими добровольцями тільки силденафілу.

У ході 3 спеціальних досліджень взаємодії лікарських засобів блокатор α-адренорецепторів доксазозин (4 мг і 8 мг) та силденафіл (25 мг, 50 мг або 100 мг) одночасно застосовувалися пацієнтами з доброякісною гіперплазією передміхурової залози, стабілізація стану яких була досягнута при лікуванні доксазозином. У цих досліджуваних групах пацієнтів спостерігали середнє додаткове зниження систолічного та діастолічного артеріального тиску в положенні лежачи на спині відповідно на 7/7 мм рт. ст., 9/5 мм рт. ст. 8/4 мм рт. ст., і середнє додаткове зниження артеріального тиску, коли пацієнти знаходилися біля положення стоячи, відповідно на 6/6 мм рт. ст., 11/4 мм рт. ст. 4/5 мм рт. ст. При одночасному застосуванні силденафілу та доксазозину пацієнтам, стабілізація стану яких була досягнута при лікуванні доксазозином, іноді повідомлялося про виникнення симптоматичної ортостатичної гіпотензії. У цих повідомленнях йшлося про випадки запаморочення і переднепритомний стан, але без синкопе. Одночасне застосування силденафілу пацієнтам, які застосовують блокатори α-адренорецепторів, може призвести до симптоматичної гіпотензії у схильних до цього осіб (див. розділ «Особливості застосування»).

Силденафіл (100 мг разово) не впливає на фармакокінетичні характеристики у рівноважному стані інгібітору протеази ВІЛ саквінавіру, що є субстратом/інгібітором CYP3A4.

Відповідно до відомого впливу на метаболізм оксиду азоту/цГМФ, силденафіл потенціював гіпотензивні ефекти нітратів, тому його одночасно застосування з донорами оксиду азоту або нітратами в будь-якій формі протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Ріоцигуат. Доклінічні дослідження продемонстрували адитивний системний ефект зниження артеріального тиску, при одночасному застосуванні інгібіторів ФДЕ5 з ріоцигуатом. Клінічні дослідження продемонстрували, що ріоцигуат посилює гіпотензивну дію інгібіторів ФДЕ5. У пацієнтів, які брали участь у дослідженні не було позитивного клінічного ефекту від одночасного застосування інгібіторів ФДЕ5 з ріоцигуатом. Протипоказане застосування ріоцигуату з інгібіторами ФДЕ5 (у тому числі силденафілом) (див. розділ «Протипоказання»).

Силденафіл не мав клінічно значущого впливу на рівні пероральних контрацептивів (етинілестрадіол 30 мкг та левоноргестрел 150 мкг) у плазмі крові.

Діти . Дослідження взаємодії проводилися лише за участю дорослих.

Особливості застосування

Ефективність препарату Реваціо для пацієнтів із тяжкою легеневою артеріальною гіпертензією (IV функціональний клас) не встановлена. При погіршенні клінічного стану слід застосовувати лікарські засоби, рекомендовані для лікування захворювання тяжкого ступеня (наприклад, епопростенол). Співвідношення користі-ризику силденафілу для пацієнтів із легеневою артеріальною гіпертензією І функціонального класу не визначалося.

Клінічні дослідження щодо ефективності застосування силденафілу проводили для таких форм легеневої артеріальної гіпертензії, як первична (ідіопатична) легенева артеріальна гіпертензія та легенева артеріальна гіпертензія, асоційована із захворюванням сполучної тканини або з вродженими вадами серця. Застосування силденафілу за інших форм легеневої артеріальної гіпертензії не рекомендується.

Пігментна дистрофія сітківки.  Безпека силденафілу не досліджувалася у пацієнтів із установленими наслідковими дегенеративними порушеннями сітківки, такими як пігментна дистрофія сітківки (у деяких із цих пацієнтів є генетичні порушення ретинальної фосфодіестерази), тому застосовувати препарат цієї категорії пацієнтів не рекомендується.

Судинорозширювальна дія.  Перед застосуванням силденафілу лікарі мають ретельно зважити, чи може легка або помірна судинорозширювальна дія силденафілу несприятливо вплинути на пацієнтів із певними супутніми станами, наприклад із гіпотонією, гіповолемією, тяжким порушенням відтоку крові з лівого.

Фактори ризику розвитку серцево-судинних захворювань.  У період постмаркетингового застосування силденафілу для корекції еректильної дисфункції у чоловіків повідомлялося про розвиток серйозних побічних реакцій з боку серцево-судинної системи, включаючи інфаркт міокарда, нестабільну стенокардію, раптову сердечну смерть, шлуночкову аритмію, церебровасчну артеріальну гіпертонію та гіпотонію, які за годиною збігалися із застосуванням силденафілу. Більшість пацієнтів (але не всі) вже мали фактори ризику розвитку серцево-судинних захворювань. Багато побічних реакцій спостерігалися під годину або відразу після полового акту та кілька – невдовзі після застосування силденафілу без сексуальної активності. Тому неможливо визначити, чи існує безпосередній зв'язок між зазначеними вище побічними реакціями та цими чи іншими факторами.

Пріапізм.  Силденафіл слід застосовувати з обережністю пацієнтам з анатомічною деформацією статевого члена (наприклад, при викривленні статевого члена, кавернозному фіброзі або хворобі Пейроні) або пацієнтам зі станами, що сприяють розвитку приапізму (такими як серпоподібноклітинна анемія, множинна мієлома).

Після виходу препарату на ринок повідомлялося про випадки продовженої ерекції та пріапізму. У разі, коли ерекція триває більше 4 годин, пацієнтам слід негайно звернутися за медичною допомогою. За відсутності негайного лікування приапізм може призвести до пошкодження тканин пенісу та до стійкої втрати потенції (див. розділ «Побічні реакції»).

Вазооклюзивні кризи у пацієнтів із серпоподібноклітинною анемією.  Силденафіл не слід застосовувати пацієнтам із легеневою артеріальною гіпертензією, вторинною щодо серпоподібноклітинної анемії. У клінічному дослідженні випадки вазооклюзивних кризів, що потребували госпіталізації, реєструвалися частіше у пацієнтів, які застосовували Реваціо, порівняно із пацієнтами, які застосовували плацебо, що призвело до передчасного завершення цього дослідження.

Побічні реакції з боку органів зору.  При застосуванні силденафілу та інших інгібіторів ФДЕ5 були отримані спонтанні повідомлення про випадки порушення зору. Поступали спонтанні повідомлення про випадки неартеріальної передньої ішемічної невропатії зорового нерва, що є рідкісним станом, та у наглядовому дослідженні їх пов'язували із застосуванням силденафілу та інших інгібіторів ФДЕ5 (див. розділ «Побічні реакції»). У разі будь-якого раптового порушення зору лікування слід негайно припинити та застосувати альтернативну терапію (див. розділ «Протипоказання»).

Блокатори α-адренорецепторів.  Пацієнтам, які застосовують блокатори α-адренорецепторів, слід застосовувати силденафіл з обережністю, оскільки така комбінація може призвести до симптоматичної гіпотензії у деяких схильних до цього пацієнтів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). З метою мінімізації ризику розвитку ортостатичної гіпотензії терапію силденафілом можна розпочинати лише у гемодинамічно стабільних пацієнтів, які застосовують блокатори α-адренорецепторів. Крім того, слід проінформувати пацієнтів, як діяти у разі появи симптомів ортостатичної гіпотензії.

Порушення згортання крові  . та ризику.

Антагоністи витамину К.  У пацієнтів із легеневою артеріальною гіпертензією ризик виникнення кровотечі може бути вищим у разі, коли силденафіл починає застосовувати пацієнтам, які вже застосовують антагоністи витамину К, особливо це стосується пацієнтів із легеневою артеріальною гіпертензією, асоційованою із захворюванням сполучної тканини.

Оклюзивні захворювання вен.  Немає даних щодо застосування силденафілу пацієнтам з легеневою гіпертензією, спричиненою легеневим оклюзивним захворюванням вен. У таких пацієнтів при застосуванні вазодилататорів (головним чином простацикліну) були зареєстровані випадки розвитку небезпечного для життя набряку легень. Таким чином, якщо при застосуванні силденафілу пацієнтам із легеневою гіпертензією виникають ознаки набряку легень, слід запідозрити можливість наявності асоційованого оклюзивного захворювання вен.

Непереносимість галактози.  Препарат містить лактозу, тому його не слід застосовувати пацієнтам із рідкісними спадковими захворюваннями, такими як непереносимість галактози, недостатність лактази Лаппа та мальабсорбція глюкози-галактози.

Застосування силденафілу у комбінації з босентаном.  Відсутні переконливі дані щодо ефективності застосування силденафілу пацієнтам, які отримують терапію босентаном.

Одночасне застосування з іншими інгібіторами ФДЕ5.  Безпека та ефективність одночасного застосування силденафілу з іншими інгібіторами ФДЕ5, включаючи препарат “Віагра ® ”, не вивчалися для пацієнтів з артеріальною легеневою гіпертензією. Тому застосування таких комбінацій не рекомендоване (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку та засоби контрацепції для чоловіків та жінок.  У зв'язку з відсутністю достатньої кількості інформації щодо ефектів препарату Реваціо у вагітних жінок, застосовувати даний препарат жінкам репродуктивного віку, які можуть завагітніти, не рекомендується, крім випадків, коли застосовуються належні засоби контрацепції.

Період вагітності.  Немає даних щодо застосування силденафілу вагітним жінкам. Дослідження на тваринах не вказують на наявність безпосереднього або опосредкованого впливу препарату на перебіг вагітності та розвиток ембріона/плоду. Дослідження на тваринах продемонстрували наявність токсичного впливу препарату на постнатальний розвиток.

Через відсутність достатньої кількості даних Реваціо не слід застосовувати вагітним жінкам, крім випадків, коли є невідкладна потреба застосування препарату.

Період годування груддю.  Невідомо, чи проникає силденафіл у грудне молоко, тому його не слід застосовувати у період годування груддю.

Фертильність. Базуючись на стандартних дослідженнях фертильності та згідно з даними доклінічних досліджень специфічного ризику для людини не існує.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом чи іншими механізмами.

Реваціо чинить помірний вплив на здатність керувати автотранспортом чи працювати з іншими механізмами. Оскільки під час клінічних досліджень силденафілу повідомлялося про розвиток запаморочення та порушення зору, перед тим як сідати за кермо чи працювати з іншими механізмами, пацієнти мають бути проінформовані, як саме застосування препарату Реваціо може на них впливати.

Спосіб застосування та дози

Реваціо призначень для перорального застосування. Таблетки слід приймати з інтервалом приблизно 6-8 годин незалежно від їди.

Розпочинати та контролювати лікування має лікар із досвідом лікування легеневої артеріальної гіпертензії. У разі клінічного погіршення під час лікування препаратом Реваціо слід розглянути можливість застосування альтернативної терапії.

Дорослі.

Рекомендована доза препарату становить 20 мг 3 рази на день. Якщо застосування наступної дози препарату було пропущене, слід якнайшвидше прийняти наступну дозу та продовжувати застосування препарату в звичайному режимі. Не слід застосовувати подвійну дозу препарату для того, щоб компенсувати пропущену дозу.

Пацієнти, які застосовують інші лікарські засоби.  Загалом будь-яку корекцію дози слід проводити лише після ретельної оцінки співвідношення користі та ризику. У разі призначення силденафілу пацієнтам, які вже застосовують інгібітори CYP3A4, такі як еритроміцин або саквінавір, слід розглянути можливість зниження дози препарату Реваціо до 20 мг 2 рази на день. У разі одночасного застосування силденафілу з такими потужнішими інгібіторами CYP3A4, як кларитроміцин, телітроміцин та нефазодон, дозу препарату Реваціо рекомендується знизити до 20 мг 1 раз на день. Щодо застосування силденафілу у комбінації з найбільш потужними інгібіторами CYP3A4 див. розділ "Протипоказання". Корекція дози силденафілу може бути необхідною при його застосуванні одночасно з індукторами CYP3A4 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти літнього віку (віком від 65 років).  Немає потреби у корекції дози пацієнтам літнього віку. Клінічна ефективність, що характеризується відстанню, пройденою за 6 хвилин, у пацієнтів літнього віку може бути меншою.

Пацієнти з почечною недостатністю.  Пацієнтам із почечною недостатністю, у тому числі з тяжкою почечною недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв), корекція початкової дози не потрібна. Необхідність зниження дози препарату до 20 мг 2 рази на день може бути розглянута після ретельної оцінки користі та ризику і тільки тоді, коли лікування погано переноситься.

Пацієнти з печінковою недостатністю.  Пацієнтам із порушенням функції печінки (клас А і В за класифікацією Чайлда ? П'ю) корекція початкової дози не потрібна. Необхідність зниження дози препарату до 20 мг 2 рази на день може бути розглянута після ретельної оцінки користі та ризику і тільки тоді, коли лікування погано переноситься.

Реваціо протипоказань пацієнтам із тяжкою печінковою недостатністю (клас С за класифікацією Чайлда ? П'ю) (див. розділ «Протипоказання»).

Припинення лікування.  Існують обмежені дані, які свідчать про те, що раптове припинення лікування препаратом Реваціо не супроводжується погіршенням перебігу легеневої артеріальної гіпертензії. Проте, щоб уникнути можливого раптового клінічного погіршення під час відміни препарату, дозу слід знижувати поступово. Протягом періоду припинення лікування рекомендовано посилено контролювати стан пацієнта.

Діти.

Застосовувати лікарський засіб у формі таблеток даної категорії пацієнтів можна тоді, коли діти здатні безпечно проглотнути таблетку, що зазвичай є можливим у віку від 5 років.

Доза препарату дітям з масою тіла більше 20 кг становить 20 мг 3 рази на день. Вищі дози препарату не слід застосовувати у цій категорії пацієнтів. У ході тривалого розширеного дослідження спостерігалося підвищення кількості летальних випадків у пацієнтів, які застосовували дози вищі, ніж рекомендовані. Тому дітям із легеневою артеріальною гіпертензією не рекомендується застосовувати вищі дози, ніж рекомендовані (див. також розділ «Фармакологічні властивості»).

Безпека та ефективність застосування препарату Реваціо дітям віком до 1 року не встановлені; інформація щодо цього відсутня. Тому препарат не слід застосовувати дітям до 1 року з масою тіла менше 20 кг.

Передозування

Під час клінічних досліджень за участю добровольців у разі застосування разової дози силденафілу до 800 мг побічні реакції були подібними до таких, що спостерігалися при застосуванні нижчих доз силденафілу, але вони зустрічалися частіше та були більш тяжкими. Застосування силденафілу в дозі 200 мг спричиняло зростання частоти розвитку побічних реакцій (головного болю, припливів крові, запаморочення, диспепсії, закладеності носа, порушень зору).

У разі передозування при необхідності вдаються до звичайних підтримуючих заходів. Прискорення кліренсу силденафілу при гемодіалізі малоймовірне внаслідок високого ступеня зв'язування препарату з білками плазми крові та відсутності елімінації силденафілу із сечею.

Побічні реакції

В рамках базового плацебо-контрольованого дослідження застосування препарату Реваціо при легеневій артеріальній гіпертензії всього 207 пацієнтів пройшли рандомізацію та отримували лікування препаратом Реваціо у дозі 20 мг, 40 мг або 80 мг 3 рази на добу та 70 пацієнтів було рандомізовано для отримання плацебо. Тривалість лікування становила

12 тижнів. Загальна частота припинення лікування серед пацієнтів, які отримували силденафіл у дозах 20 мг, 40 мг та 80 мг тричі на день, становила 2,9 %, 3,0 % та 8,5 % відповідно, порівняно з 2,9 % у групі плацебо . З 277 пацієнтів, які отримували лікування в рамках базового дослідження, 259 взяли участь у довгостроковому продовженому дослідженні. Вони отримували дози до 80 мг тричі на день (що у 4 рази перевищує рекомендовану дозу 20 мг тричі на день), і через 3 роки 87 % з 183 пацієнтів з групи досліджуваного лікування отримували Реваціо у дозі 80 мг тричі на день.

У рамках плацебо-контрольованого дослідження застосування препарату Реваціо як допоміжної терапії при внутрішньовенному застосуванні епопростенолу при легеневій артеріальній гіпертензії всього 134 пацієнти отримували лікування препаратом Реваціо (за умов фіксованого підбору дози, починаючи з 20 мг, до 40 мг і потім. відповідно до переносимості) і епопростенолом; 131 пацієнт отримував плацебо і епопростенол. Тривалість лікування становила 16 нед. епопростенол. про які повідомлялося вперше та які спостерігалися частіше у групі силденафілу/епопростенолу, належали почервоніння очей, затуманення зору, закладеність носа, нічна пітливість, біль у спині та сухість у роті. у кінцівках і набряк, що спостерігалися з більшою частотою у пацієнтів, які отримували силденафіл/епопростенол, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо/епопростенол.


Важно! Изображение упаковок товаров приведено в иллюстративных целях и не всегда соответствует внешнему виду упаковок имеющихся в наличии товаров разных производителей и дозировок.
Уточняйте интересующую Вас информацию, в том числе о наличии, производителе и цене товара по телефонам интернет-аптеки.


Данная страница содержит информацию, которая не является основанием для самолечения.
Обязательно получите консультацию специалиста и внимательно ознакомьтесь с инструкцией, находящейся в упаковке с препаратом, перед его применением!


Аналоги: